Les compléments en nucléotides inversent la perte musculaire liée à l'âge chez des souris à vieillissement accéléré

La sarcopénie — la perte liée à l'âge de la masse et de la force musculaires squelettiques — touche jusqu'à 60 % des adultes de plus de 80 ans et ne dispose actuellement d'aucun traitement pharmacologique approuvé. Étant donné que les taux de nucléotides (NT) diminuent dans le muscle vieillissant et que des travaux antérieurs en culture cellulaire ont démontré des effets cytoprotecteurs, cette étude a cherché à déterminer si une supplémentation alimentaire à long terme en NT pouvait atténuer la sarcopénie dans un modèle animal validé.

L'équipe a utilisé des souris Senescence-Accelerated Mouse Prone-8 (SAMP8), un modèle de vieillissement accéléré bien établi, réparties en cohortes sacrifiées à 12 ou 18 mois. Les animaux ont reçu des régimes supplémentés avec un mélange de NT (AMP:CMP:GMP:UMP = 32,6:90,3:33,4:46,8 g/kg, reproduisant les ratios du lait maternel) à des doses faibles (0,3 g/kg), moyennes (0,6 g/kg) ou élevées (1,2 g/kg) à partir de l'âge de 3 mois. Les critères d'évaluation comprenaient la composition corporelle (EchoMRI), la performance physique (force de préhension, suspension à un fil, barre horizontale, analyse de la démarche), l'immunofluorescence de la surface transversale des fibres musculaires (CSA) et la caractérisation des types de fibres, le séquençage ARN du quadriceps, la RT-qPCR et le western blot sur le tibialis anterior et le gastrocnémien, ainsi que la métabolomique ciblée par LC-MS/MS sur le tissu de l'extensor digitorum longus.

La supplémentation en NT a significativement augmenté la masse maigre en proportion du poids corporel (p<0,01, η²=0,434) et amélioré la force de préhension à 7, 9 et 11 mois (η² allant de 0,293 à 0,507), ainsi que la vitesse de démarche (p<0,0001, η²=0,386). L'immunofluorescence a révélé une CSA des fibres musculaires plus élevée (p<0,0001, η²=0,108), principalement dans les fibres rapides de type IIb. Le séquençage ARN a identifié une régulation négative marquée des gènes des ubiquitine-ligases Trim63 (MuRF1) et Fbxo32 (Atrogin-1), de l'inhibiteur Wnt Dkk3, de la métallothionéine Mt1 et du suppresseur de tumeur p53 — tous confirmés par RT-qPCR et/ou western blot (p<0,05). Ces gènes sont au cœur de l'axe de dégradation protéique ubiquitine-protéasome piloté par FoxO. Le western blot a en outre montré une réduction des protéines FoxO1/FoxO3 et une augmentation de phospho-Akt et phospho-S6K, ce qui correspond à un basculement vers une signalisation anabolique.

Les analyses intégrées de séquençage ARN et de métabolomique ont mis en évidence des modifications dans les métabolites du catabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA) — notamment la kétoleucine, la 3-hydroxyisovalérylcarnitine et l'acide 3-méthyl-2-oxovalérique — comme intermédiaires probables reliant l'apport en NT aux modifications de l'expression génique. La modélisation bayésienne de médiation/SEM a étayé des voies mécanistiques indirectes. In vitro, les monomères de NT et leurs mélanges ont augmenté le diamètre des myotubes C2C12 et supprimé l'expression des atrogènes sous stress oxydatif induit par le H₂O₂, corroborant les données in vivo.

L'étude conclut que les NT exogènes pourraient être considérés comme un nutriment conditionnellement essentiel pour les personnes âgées, améliorant l'équilibre entre synthèse et dégradation protéique via la suppression de FoxO-Atrogin-1/MuRF1 et un métabolisme favorable des BCAA. Des essais cliniques chez l'homme sont nécessaires pour confirmer l'efficacité et l'innocuité.