Seulement 1 patient sur 5 suspecté d'HF présente une mutation génétique détectable
Une revue exhaustive met en lumière l'architecture génétique complexe de l'hypercholestérolémie familiale, dans laquelle les mécanismes polygéniques et liés à la Lp(a) expliquent la majorité des cas dits « sans mutation identifiée ».
Résumé
L'hypercholestérolémie familiale (FH) est l'une des maladies héréditaires les plus répandues, touchant environ 1 personne sur 280 et augmentant considérablement le risque de maladie cardiaque par l'élévation du LDL cholestérol. Cette revue de l'UCL révèle que les tests génétiques ne détectent une mutation causale que chez environ 21 % des patients atteints de FH diagnostiquée cliniquement. La majorité restante ne s'explique pas par un défaut d'un seul gène, mais par l'accumulation de nombreuses variantes communes — un profil polygénique — ou par une surproduction de Lp(a), une particule lipoprotéique distincte. Quatre gènes (LDLR, APOB, PCSK9, APOE) sont responsables de l'ensemble des FH monogéniques connues, les variantes de LDLR étant de loin les plus fréquentes. La compréhension de cette complexité génétique a des implications majeures pour la manière dont la FH est diagnostiquée, dont les apparentés sont dépistés, et dont les patients sont traités de façon plus ou moins intensive par des statines et des thérapies hypolipémiantes plus récentes.
Résumé détaillé
L'hypercholestérolémie familiale (HF) est reconnue comme un trouble héréditaire depuis plus de 85 ans, ayant été décrite pour la première fois par le médecin norvégien Carl Müller en 1939. Elle se caractérise par une élévation du LDL cholestérol présente dès la naissance et persistant tout au long de la vie. Sans traitement, les hommes atteints d'HF présentent un risque de 50 % de développer une coronaropathie (maladie coronarienne, MC) fatale ou non fatale avant l'âge de 50 ans, tandis que les femmes présentent un risque de 30 % avant l'âge de 60 ans. La pathologie est classifiée cliniquement à l'aide d'outils tels que les critères Simon Broome et le score Dutch Lipid Clinic Network (DLCN), qui pondèrent les taux de LDL-C, les antécédents familiaux et les stigmates physiques tels que les xanthomes tendineux. Ces deux outils nécessitent d'écarter les causes secondaires d'élévation du LDL-C avant de confirmer le diagnostic.
L'HF monogénique est causée par des variants pathogènes dans quatre gènes : *LDLR*, *APOB*, *PCSK9* et *APOE* — tous codant pour des protéines centrales dans l'élimination hépatique du LDL. Le gène *LDLR*, couvrant 45 kilobases sur le chromosome 19 avec 18 exons, est de loin le plus fréquemment impliqué, avec plus de 2 300 variants identifiés. Une analyse ClinVar de 2018 a classifié 2 314 variants *LDLR* : 70 % ont été prédits pathogènes, tandis que seulement 8 % demeuraient des variants de signification incertaine (VSI). Les variants pathogènes d'*APOB*, notamment la substitution p.(Arg3527Gln) retrouvée chez environ 1 Européen sur 2 000, provoquent un phénotype d'HF plus modéré. Les variants *PCSK9* à gain de fonction et les variants *APOE* à gain de fonction (notamment p.Leu167del) complètent les causes monogéniques, bien que tous soient bien moins fréquents que les mutations *LDLR*.
Malgré la clarté scientifique entourant ces quatre gènes, le taux de détection en pratique clinique reste remarquablement bas. Au Royaume-Uni, entre 2022 et 2023, 23 855 cas index ont été testés génétiquement et seulement 5 126 (21,6 %) portaient un variant causateur d'HF identifiable. Cet écart s'explique en grande partie par des mécanismes polygéniques. Des études utilisant un score de risque génétique (GRS) composé de multiples SNPs courants élevant le LDL ont montré que les patients atteints d'HF sans variant tendent à hériter d'un nombre supérieur à la moyenne de ces allèles à faible effet. Un GRS à 12 SNPs a démontré que les individus dans le quintile supérieur de charge polygénique présentaient des élévations du LDL-C comparables à celles des porteurs d'HF monogénique, conduisant à la proposition du terme « hypercholestérolémie polygénique » pour ce groupe.
Un autre contributeur important au phénotype d'HF « sans mutation » est l'élévation de la Lp(a), une particule structurellement similaire au LDL encodée par le gène *LPA*. La Lp(a) est mesurée par immunodosage et peut considérablement surestimer le LDL-C apparent lorsque les calculs standard de Friedewald sont utilisés, car la plupart des dosages ne peuvent pas distinguer le cholestérol de la Lp(a) du LDL-C. Des études utilisant des estimations corrigées du LDL-C ont montré qu'une fraction significative des patients cliniquement diagnostiqués avec une HF mais ne présentant pas de variants monogéniques ont en réalité une Lp(a) élevée comme principal déterminant de leur phénotype. Les taux de Lp(a) sont principalement déterminés par le nombre de répétitions kringle IV type 2 (KIV-2) dans le gène *LPA* — un locus hautement héréditaire à corrélation inverse.
Les enjeux cliniques sont importants car la distinction entre HF monogénique, polygénique et induite par la Lp(a) a des implications directes sur le traitement et le dépistage. Les porteurs de variants monogéniques présentent le risque cardiovasculaire le plus élevé et nécessitent le traitement hypolipémiant le plus intensif ; ils bénéficient également du dépistage génétique en cascade des membres de leur famille, ce qui permet d'identifier les proches à risque avec une grande efficacité et à faible coût. Les cas polygéniques, en revanche, présentent un risque de MC plus modéré et leurs proches sont moins susceptibles d'être affectés. Les cas associés à la Lp(a) pourraient spécifiquement bénéficier des thérapies émergentes abaissant la Lp(a) plutôt que d'un traitement intensifié par statines seul. Les auteurs appellent à des recherches supplémentaires sur les gènes additionnels causant l'HF et à l'amélioration des méthodologies des scores de risque polygénique dans des populations d'ascendances diverses.
Principales conclusions
- Only 21.6% of 23,855 UK clinical FH index cases tested between 2022–2023 carried an identifiable pathogenic variant in LDLR, APOB, PCSK9, or APOE.
- LDLR harbors over 2,300 reported variants; a 2018 ClinVar analysis classified 70% as pathogenic/likely pathogenic, with only 8% remaining as variants of uncertain significance (VUS).
- The APOB p.(Arg3527Gln) variant, the most common single FH-causing variant in non-Finnish Europeans, has a population frequency of ~0.00049 (approximately 1 in 2,000) per gnomAD v4.1.0.
- Without treatment, men with FH have a 50% risk of fatal or non-fatal CHD by age 50; women have a 30% risk by age 60.
- HeFH affects approximately 1 in 250–300 individuals in the general population; HoFH, far more severe, occurs in roughly 3 per million.
- Polygenic hypercholesterolaemia — driven by accumulation of common small-effect LDL-raising SNPs — explains the majority of 'mutation-negative' clinical FH cases, with a 12-SNP GRS distinguishing monogenic from polygenic individuals.
- Elevated Lp(a), largely determined by KIV-2 repeat number in the LPA gene, can mimic the FH phenotype and represents a distinct, underrecognized cause of 'mutation-negative' clinical FH.
Méthodologie
Il s'agit d'un article de synthèse narrative complet (et non d'une étude de recherche primaire), s'appuyant sur plusieurs décennies de données publiées en génétique moléculaire, en génétique des populations, en cohortes cliniques et en analyses bioinformatiques. Les principales sources de données comprennent le UK Simon Broome FH Register, la base de données de variants FH ClinVar (Iacocca et al. 2018), les données de fréquence populationnelle gnomAD v4.1.0, ainsi que des études GWAS et de scores de risque polygénique publiées. La synthèse intègre des données de tests génétiques nationaux au Royaume-Uni portant sur la période 2022-2023 (n = 23 855 cas index) afin de contextualiser les taux de détection de variants en pratique réelle. Aucune méthode statistique formelle de méta-analyse n'est appliquée ; les résultats sont synthétisés de manière qualitative à partir de la littérature citée.
Limites de l'étude
En tant que revue narrative, cet article n'utilise pas de méthodes de recherche systématique ni de classification formelle des niveaux de preuve, ce qui limite son objectivité dans la synthèse de la littérature. La revue se concentre principalement sur les populations européennes ; les scores de risque polygénique et les taux de détection des variants peuvent ne pas se généraliser à des ascendances non européennes, une limite que les auteurs reconnaissent eux-mêmes. Les auteurs déclarent un financement de la British Heart Foundation et du NIHR, sans conflit d'intérêts explicite rapporté, bien que les deux auteurs soient impliqués de longue date dans des programmes institutionnels de recherche sur l'HF et les programmes diagnostiques associés.
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