Les phospholipides oxydés sur la Lp(a) déterminent le risque d'infarctus du myocarde à long terme indépendamment des effets plaquettaires

Les phospholipides oxydés sur l'apoB-100 (OxPL-apoB) sont des espèces lipidiques pro-inflammatoires principalement portées par le Lp(a). Ces deux marqueurs sont fortement associés au risque cardiovasculaire, mais la voie mécanistique par laquelle ils augmentent ce risque — notamment si l'activation plaquettaire y joue un rôle — a fait l'objet de débats. Plusieurs études in vitro avaient suggéré que les OxPL et le Lp(a) pouvaient soit favoriser, soit inhiber l'agrégation plaquettaire via différentes voies réceptorielles (PAR, CD36, PAF), créant une incertitude clinique quant à leur effet net sur la thrombose in vivo.

Pour y répondre, des chercheurs ont conduit une analyse post-hoc de l'essai EXCELSIOR, une étude prospective portant sur 2 040 patients ayant subi une coronarographie élective à l'Université de Fribourg. Tous les patients ont reçu une dose de charge de 600 mg de clopidogrel ainsi que de l'aspirine avant la procédure. La réactivité plaquettaire a été mesurée par agrégométrie en transmission lumineuse (avec ADP à 5 µmol/L et collagène à 2,5 mg/L) avant la prise de clopidogrel et au jour 1 suivant la dose de charge. Les marqueurs d'activation plaquettaire — CD62P (P-sélectine), CD41 et PAC-1 (GPIIb/IIIa activée) — ont été mesurés par cytométrie en flux. L'OxPL-apoB a été quantifié par un test ELISA validé utilisant l'anticorps E06, et le Lp(a) par immunoturbidimétrie. La durée médiane de suivi était de 7,0 ans, et les critères d'évaluation primaires étaient la survie sans infarctus du myocarde et la mortalité toutes causes confondues.

L'OxPL-apoB présentait une relation linéaire forte avec les niveaux de Lp(a) (valeurs de r non entièrement rapportées mais décrites comme une corrélation forte) et avec le HDL-cholestérol, mais pas avec le LDL-cholestérol. Des quartiles plus élevés d'OxPL-apoB étaient associés à une coronaropathie plus sévère à la coronarographie quantitative, à une prévalence plus élevée d'infarctus du myocarde antérieur, de PCI antérieure, de CABG antérieur et d'utilisation de statines — confirmant son rôle de marqueur d'une charge athérosclérotique avancée. La moyenne de l'OxPL-apoB était de 4,0 nmol/L (médiane 4,1 nmol/L) ; la moyenne du Lp(a) était de 38,6 mg/dL (médiane 22,5 mg/dL), les deux distributions étant asymétriques à droite.

Le résultat nul principal était que l'OxPL-apoB ne présentait aucune association significative avec la réactivité plaquettaire intrinsèque ou sous clopidogrel à l'ADP ou au collagène, ni avec l'expression de surface des marqueurs CD62P, CD41 ou PAC-1. Ce résultat s'est maintenu dans les analyses univariables et multivariables, suggérant que quel que soit le préjudice cardiovasculaire conféré par l'OxPL-apoB, il n'est pas principalement médié par une altération de l'agrégation plaquettaire ou de l'activation des récepteurs — du moins pas via ces voies.

Concernant les critères de jugement à long terme, l'OxPL-apoB analysé seul était significativement associé à une moins bonne survie sans infarctus du myocarde (HR 1,022 par unité d'augmentation, IC 95 % 1,005–1,040, P=0,010), tout comme le Lp(a) seul (HR 1,002, IC 95 % 1,000–1,005, P=0,032). Cependant, lorsque les deux étaient introduits dans un modèle multivariable conjoint, aucun ne conservait de signification indépendante — ce qui suggère fortement que leurs effets prédictifs sont largement colinéaires et probablement médiés par la même voie biologique : les OxPL portés par les particules de Lp(a). Le seuil optimal pour l'OxPL-apoB était de 8 nmol/L (HR 1,391, IC 95 % 1,086–1,780, P=0,009) et pour le Lp(a) de 30 mg/dL (HR 1,261, IC 95 % 1,012–1,570, P=0,038) pour la survie sans infarctus du myocarde.

Ces résultats ont d'importantes implications cliniques. Ils suggèrent que la valeur pronostique de la mesure de l'OxPL-apoB par rapport au Lp(a) est largement redondante dans cette population, et que les interventions ciblant le Lp(a) (telles que les thérapies émergentes à base d'ARN) pourraient simultanément traiter la composante du risque cardiovasculaire liée aux OxPL. L'absence de mécanisme médié par les plaquettes implique également que les stratégies antiplaquettaires seules sont peu susceptibles d'atténuer le risque excédentaire conféré par des niveaux élevés d'OxPL-apoB ou de Lp(a).