La signalisation PECAM2-CD38 entraîne la fibrose dans la maladie de Crohn — Une nouvelle cible thérapeutique

La maladie de Crohn (MC) touche des millions de personnes dans le monde et évolue fréquemment vers des complications fibrosténotiques nécessitant une intervention chirurgicale. Malgré la prévalence des sténoses intestinales — survenant chez plus de 50 % des patients — aucun traitement médical n'existe pour prévenir ou inverser la fibrose. La compréhension précise des transitions moléculaires et cellulaires de l'inflammation chronique vers la fibrose est restée insaisissable, en partie parce que les techniques antérieures de séquençage RNA en masse et à cellule unique manquaient de contexte spatial.

Pour combler cette lacune, les auteurs ont réalisé une transcriptomique spatiale (10x Visium) sur 13 spécimens chirurgicaux FFPE issus de résections iléocæcales pour MC, en échantillonnant de manière stratégique les marges saines, les zones intermédiaires inflammatoires-fibrotiques et les zones de sténose maximale de chaque spécimen. Ces jeux de données spatiaux ont été intégrés avec des données publiées de séquençage RNA à cellule unique, permettant la déconvolution cellulaire et la cartographie des transitions de types cellulaires spécifiques au fil des stades de la maladie. L'analyse en pseudotemps avec Monocle 3 a tracé les trajectoires de lignage, tandis que CellChat v2 a reconstruit les réseaux de communication ligand–récepteur tout au long du continuum inflammation-fibrose.

La découverte centrale a été l'identification de la signalisation PECAM2 — opérant via l'axe ligand–récepteur PECAM1–CD38 — comme principal moteur du remodelage fibrotique mésenchymateux dans la MC. Au fur et à mesure que l'inflammation progressait vers la fibrose, cette voie devenait progressivement activée au sein du compartiment stromal, remodelant la cytoarchitecture intestinale. Parallèlement, la signalisation ApoA (plus précisément les interactions APOA1–ABCA) s'est révélée maintenir l'homéostasie épithéliale et stromale dans les tissus sains, sa régulation à la baisse corrélant avec la transition fibrotique. Ces résultats computationnels ont été validés de manière indépendante par immunohistochimie CD38 dans une cohorte distincte de patients atteints de MC, traitée à l'Université de Brescia.

Pour tester la pertinence thérapeutique, l'équipe a utilisé un modèle murin de colite chronique induite par le TNBS. Des souris femelles C57BL/6 ont reçu des doses croissantes de TNBS sur 7 semaines, avec ou sans inhibiteur du CD38 (15 mg/kg en intrapéritonéal, trois fois par semaine à partir de la semaine 4). L'inhibition du CD38 a significativement réduit les scores d'indice d'activité de la maladie, les symptômes de colite et l'épaississement du côlon par rapport aux témoins traités uniquement par TNBS, fournissant ainsi une preuve de concept in vivo que le blocage de cette voie peut atténuer la maladie fibroinflammatoire.

Ces résultats recadrent la fibrose associée à la MC comme un processus présentant des points de contrôle moléculaires identifiables et ciblables. L'axe PECAM2–CD38 représente une nouvelle piste thérapeutique pour la prévention des sténoses, et l'étude démontre que la transcriptomique spatiotemporelle constitue une plateforme de découverte puissante pour les maladies inflammatoires complexes. Les réserves incluent la cohorte humaine relativement restreinte, l'utilisation de tissus FFPE (susceptibles d'affecter la qualité de l'RNA), ainsi que la nécessité d'une validation complémentaire dans des systèmes de fibroblastes humains et dans des études cliniques de plus grande envergure.