La compression physique tue les cellules par ferroptose déclenchée par l'effondrement mitochondrial

Les cellules présentes dans les tissus densément compacts subissent en permanence des forces mécaniques de compression ; pourtant, la manière dont les cellules non mobiles ou adhérentes répondent à un confinement axial prolongé au niveau moléculaire était largement inconnue. Cette étude, publiée dans Nature Communications, comble cette lacune en démontrant qu'un confinement mécanique soutenu déclenche la ferroptose — une forme de mort cellulaire régulée, dépendante du fer et caractérisée par la peroxydation lipidique — via un axe de signalisation noyau-mitochondries.

Les chercheurs ont développé deux plateformes de confinement in vitro complémentaires : des dispositifs à micropiliers PDMS microfabriqués et un système de poids en acier inoxydable avec des microsphères espaceurs de 3 µm. Des cellules HeLa confinées à une hauteur de 3 µm pendant 9 à 12 heures ont présenté une mort cellulaire progressive confirmée par PI, distincte de l'hypoxie (aucune détection de HIF1α, signaux de sonde hypoxique comparables à 3 µm et à 20 µm), de la privation en nutriments, de la pyroptose (aucun clivage de GSDMD/GSDME) ou de la nécroptose (aucune phosphorylation de MLKL). Au contraire, les cellules confinées ont accumulé des espèces réactives de l'oxygène (ROS) totales et lipidiques en l'espace de 2 heures, surexprimé le biomarqueur de ferroptose COX-2, et ont été largement protégées par des inhibiteurs de ferroptose, notamment Ferrostatin-1, Liproxstatin-1, DFOM et Trolox.

La dissection mécanistique a révélé que le noyau cellulaire joue le rôle de principal mécanosenseur. Le confinement a entraîné une augmentation de 35 % de la surface projetée du noyau. La déformation nucléaire — et non les canaux ioniques mécanosensibles (Piezo) ou les intégrines — a conduit la réponse en aval. Plus précisément, le confinement a favorisé la formation de condensats liquides de Drp1 qui se sont associés aux mitochondries, induisant une fragmentation mitochondriale dépendante de Drp1. Cette fragmentation s'est accompagnée d'une accumulation de ROS mitochondriaux. Simultanément, la phospholipase A2 cytosolique (cPLA2) a migré vers les mitochondries sous l'effet du confinement, où elle a généré de l'acide arachidonique (ARA) à partir des phospholipides mitochondriaux. La combinaison des ROS mitochondriaux et de la production d'ARA a conjointement conduit à la peroxydation lipidique et à l'exécution de la ferroptose. La perturbation génétique ou pharmacologique de Drp1 ou de cPLA2 a atténué la ferroptose induite par le confinement, confirmant leurs rôles orchestrateurs.

Pour transposer ces résultats à la pathologie, les auteurs ont examiné le tissu articulaire de patients atteints d'arthrose (OA) — une affection caractérisée par une surcharge mécanique chronique et une inflammation. Les échantillons d'OA présentaient des signatures caractéristiques de la ferroptose induite par le confinement : localisation mitochondriale de cPLA2 et niveaux élevés de ROS, ce qui suggère que cette voie de méchano-ferroptose opère dans une pathologie humaine cliniquement pertinente.

Ces résultats établissent un nouveau paradigme en mécanobiologie : le noyau détecte la compression axiale et transmet les signaux aux mitochondries via Drp1 et cPLA2, aboutissant à la ferroptose. Cela a de larges implications pour la compréhension des lésions tissulaires dans les environnements soumis à des contraintes mécaniques, et pourrait permettre d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques — notamment Drp1 et cPLA2 — pour des maladies telles que l'arthrose, dans lesquelles la surcharge mécanique entraîne une mort cellulaire pathologique.