Le flavonoïde végétal DMY élimine les cellules sénescentes et atténue la maladie d'Alzheimer chez la souris

La sénescence cellulaire — état dans lequel des cellules endommagées cessent de se diviser mais persistent et sécrètent des facteurs inflammatoires (le SASP) — est un moteur central des maladies liées à l'âge. Cibler les cellules sénescentes, soit en les éliminant (sénolytiques), soit en supprimant leurs sécrétions nocives (sénomorphiques), constitue une frontière majeure de la médecine de la longévité. Cette étude a recherché des composés d'origine naturelle susceptibles de jouer ce rôle.

L'équipe de recherche a criblé une bibliothèque de 50 agents médicinaux naturels (principalement des phytochimiques) sur des fibroblastes humains sénescents induits par la bléomycine et les rayonnements (PSC27), des cellules endothéliales (HUVECs) et des fibroblastes mammaires (HBF1203). La dihydromyricétine (DMY), abondante dans le thé de vigne, s'est imposée comme candidate sénomorphique de premier plan. À 100 µM, la DMY a nettement réduit l'expression des facteurs canoniques du SASP (IL-6, IL-8, MMPs) aux niveaux ARNm et protéique, abaissé les espèces réactives de l'oxygène et modulé des centaines de gènes liés à la sénescence sans éliminer les fibroblastes non sénescents ni les fibroblastes sénescents. L'analyse RNA-seq et KEGG a mis en évidence la suppression des voies NF-κB, PI3K-Akt et MAPK comme effets clés.

La protéomique a révélé un mécanisme essentiel : la DMY favorise la translocation nucléaire de la peroxyrédoxine 2 (PRDX2), une protéine de régulation redox. Dans le noyau, PRDX2 facilite la réparation des dommages à l'ADN dans les fibroblastes sénescents — des cellules qui expriment normalement PRDX2 à un niveau élevé. Ce mécanisme explique le comportement cytoprotecteur et sénomorphique de la DMY dans les cellules stromales. En revanche, les cellules microgliales expriment PRDX2 à un niveau basal très faible ; la DMY ne peut donc pas y activer cette voie de réparation. Au lieu de cela, dans la microglie, la DMY altère la fonction mitochondriale et déclenche l'apoptose, agissant ainsi comme sénolytique et éliminant sélectivement la microglie sénescente.

In vivo, l'administration de DMY dans un modèle murin de vieillissement prématuré (induit par un stress génotoxique) a réduit les marqueurs du vieillissement tissulaire et le déclin physiologique lié à l'âge dans plusieurs organes. Dans des expériences de traitement du cancer, l'association de la DMY à une chimiothérapie génotoxique a réduit la taille des tumeurs et amélioré les résultats par rapport à la chimiothérapie seule — laissant supposer que la DMY peut atténuer la sénescence induite par le traitement dans le microenvironnement tumoral sans diminuer l'efficacité antitumorale. Chez des souris modèles de la maladie d'Alzheimer 5xFAD, la DMY a éliminé la microglie sénescente des plaques amyloïdes-bêta, réduit l'accumulation d'Aβ et amélioré de manière mesurable les performances cognitives.

La double activité sénomorphique/sénolytique de la DMY — régie par l'expression de PRDX2 spécifique au type cellulaire — représente un mécanisme nouveau et nuancé, distinct de la plupart des sénothérapeutiques connus. Ces résultats positionnent la DMY comme un composé naturel prometteur pour des investigations cliniques dans le domaine du vieillissement, de la survie au cancer et des maladies neurodégénératives.