La protéine PRDM16 combat le vieillissement cellulaire en activant un gène antioxydant clé

La sénescence cellulaire — état dans lequel des cellules endommagées cessent de se diviser mais refusent de mourir — s'accumule avec l'âge et favorise l'inflammation chronique, la fibrose et le déclin organique via le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Malgré un intérêt intense pour les sénolytiques et les sénomorphiques, les régulateurs transcriptionnels qui gouvernent l'entrée des cellules en sénescence restent incomplètement compris. Cette étude comble cette lacune en identifiant PRDM16 comme un facteur anti-sénescence critique.

Les chercheurs ont d'abord criblé l'ensemble des membres de la famille PRDM dans les reins, les poumons, le cœur et l'estomac de souris jeunes (2 mois) et âgées (24 mois). PRDM16 était le seul membre de la famille à être régulé à la baisse de manière constante et significative dans tous les organes testés. Ce schéma a été validé dans des jeux de données humains : l'ARNm de PRDM16 dans le cortex rénal était négativement corrélé avec l'âge (NephroSeq, n=71), et des relations inverses similaires avec l'âge ont été retrouvées dans les transcriptomes du cœur, de l'hippocampe et du poumon issus de la plateforme ADEIP. Dans le tissu pulmonaire humain, l'expression de PRDM16 était également inversement corrélée au marqueur de sénescence CDKN1A. In vitro, PRDM16 était réduit dans des cellules HK-2 (rénales), Beas-2B (pulmonaires) et H9C2 (cardiaques) rendues sénescentes par irradiation aux rayons X, bléomycine ou doxorubicine.

Pour établir la causalité, l'équipe a généré des souris knockout (KO) globales pour Prdm16. Dès l'âge de 3 semaines, les souris KO présentaient des marqueurs de sénescence élevés (p21/CDKN1A, p16/CDKN2A, Tp53) ainsi que des gènes du SASP (Il6, Il1b, Tnf, Tgfb1) dans six organes. À 9 mois, les cytokines SASP sériques — notamment IL-1β, CCL2, IL-6, G-CSF et CCL4 — étaient nettement élevées. Le séquençage de l'ARN en cellule unique des reins de souris KO âgées de 9 mois a révélé un enrichissement en gènes de réponse aux dommages de l'ADN dans de multiples types cellulaires, dont les cellules des tubules proximaux et distaux, les cellules endothéliales, les macrophages et les cellules stromales. La délétion spécifique de Prdm16 dans les tubules a aggravé davantage le vieillissement rénal induit par irradiation et dégradé les résultats après une lésion d'ischémie-reperfusion. La surexpression lentivirale de PRDM16 a atténué les marqueurs de sénescence à la fois dans des cellules en culture et dans des reins de souris irradiés in vivo.

Sur le plan mécanistique, le séquençage de l'ARN et le profilage métabolomique ont montré que la déficience en PRDM16 altère le métabolisme du glutathion, élevant les espèces réactives de l'oxygène (ROS) et les dommages oxydatifs de l'ADN (mesurés par 8-OHdG et γH2AX). Des essais d'immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) ont confirmé que PRDM16 se lie directement au promoteur de GSTM1, une glutathion S-transférase de classe mu qui détoxifie les électrophiles générateurs de ROS. La surexpression de GSTM1 a restauré la sénescence induite par la déficience en PRDM16 dans les cellules, tandis que l'inhibition de GSTM1 a aboli les effets protecteurs du rétablissement de PRDM16. Cet axe PRDM16→GSTM1→glutathion→réduction des dommages oxydatifs de l'ADN→réduction de la sénescence a été validé de manière cohérente dans de multiples modèles.

Cette étude établit PRDM16 comme un suppresseur jusqu'alors méconnu de la sénescence cellulaire, agissant via un programme transcriptionnel antioxydant. Son expression étendue à travers les organes et son déclin constant avec le vieillissement en font une cible prometteuse pour des interventions visant à comprimer la morbidité dans les maladies liées au vieillissement, en particulier les maladies rénales.