La protéomique révèle 8 sous-types de LAM et une signature de vieillissement prédictive de la survie

La leucémie myéloïde aiguë frappe et tue de manière disproportionnée les adultes âgés — les patients de plus de 65 ans représentent plus de 60 % des cas et près de 76 % des décès — pourtant la biologie au niveau protéique qui sous-tend cette vulnérabilité liée à l'âge est restée largement inexplorée. Cette étude comble cette lacune en menant l'une des plus grandes analyses multiomiques de la LMA à ce jour, intégrant la protéomique, la phosphoprotéomique, la génomique, la transcriptomique et le criblage médicamenteux ex vivo à partir de 374 patients nouvellement diagnostiqués.

En utilisant le regroupement par fusion de réseaux de similarité (SNF) sur 10 016 protéines quantifiées, l'équipe a identifié 8 sous-types protéomiques (S1–S8) aux propriétés cliniques et moléculaires distinctes. Plusieurs sous-types correspondaient clairement à des entités génétiques définies par l'OMS : S1 était corrélé aux mutations de CEBPA, S3 à la LMA liée à une myélodysplasie (LMA-MR), S4 et S6 aux fusions PML::RARA, S5 aux mutations de NPM1, et S8 aux fusions CBFB::MYH11. Les sous-types S2 et S7 étaient mixtes et difficiles à classer sur le plan génomique, mais présentaient une cohérence protéomique. La visualisation par UMAP a confirmé que les principaux sous-types génomiques se regroupent de manière distincte au niveau protéique, validant ainsi la pertinence biologique de cette classification.

Une découverte centrale a été l'identification de signatures protéiques associées à l'âge dans l'hématopoïèse de la LMA. La modélisation par régression localement pondérée de l'abondance protéique en fonction de l'âge des patients, suivie d'un regroupement par c-moyennes floues, a révélé que les réseaux de protéines liés aux mégacaryocytes/plaquettes et au système immunitaire présentent les changements les plus marqués associés à l'âge — ce qui concorde avec les résultats précédents du groupe au niveau de l'ARN. Les données sur les phosphosites ont également montré des profils liés à l'âge, ajoutant une couche d'informations régulatrices post-traductionnelles. Les sous-types S2, S3 et S7 présentaient des signatures protéiques mégacaryocytaires élevées et étaient enrichis en patients plus âgés avec de moins bons pronostics.

Sur la base de ces observations, les chercheurs ont construit un Score de Vieillissement Hématopoïétique (HAS) reposant sur 19 protéines à la fois associées à l'âge et pronostiquement significatives dans l'analyse de régression de Cox. Un HAS élevé était corrélé à la LMA-MR, aux mutations de NPM1 et aux mutations liées à l'hématopoïèse clonale (par exemple, DNMT3A, TET2, ASXL1), et prédisait de manière indépendante une survie globale et sans événement inférieure. Ce score offre une lecture quantitative et protéomique du vieillissement biologique dans la LMA, au-delà de l'âge chronologique.

L'étude a également intégré un criblage de sensibilité médicamenteuse ex vivo portant sur 41 médicaments et 39 combinaisons sur 102 échantillons non-APL, établissant un lien entre les sous-types protéomiques et les réponses différentielles aux médicaments, et suggérant des vulnérabilités thérapeutiques propres à chaque sous-type. Dans l'ensemble, ces travaux enrichissent le cadre de classification actuel de la LMA, établissent des marqueurs du vieillissement au niveau protéique dotés d'une utilité pronostique, et soulignent la valeur de la protéomique comme dimension complémentaire à la classification génomique et transcriptomique dans les hémopathies malignes.