La psilocybine prolonge l'espérance de vie chez des souris âgées et retarde la sénescence cellulaire

La psilocybine a suscité un intérêt clinique considérable pour les affections psychiatriques et neurodégénératives, mais ses effets systémiques et anti-âge n'ont été pratiquement pas explorés. Cette étude fournit les premières données expérimentales suggérant que la psilocybine pourrait être un agent géroprotecteur, agissant par des mécanismes incluant le retard de la sénescence, la préservation des télomères, la réduction du stress oxydatif et la surexpression de SIRT1.

Pour les travaux in vitro, l'équipe a utilisé un modèle validé de sénescence réplicative avec des fibroblastes pulmonaires fœtaux humains traités en continu avec de la psilocine (le métabolite actif de la psilocybine) à 10 µM ou 100 µM. À 10 µM, la psilocine a prolongé l'espérance de vie cellulaire de 29 % ; à 100 µM, de 57 %. La dose la plus élevée a également prolongé l'espérance de vie de 51 % dans des fibroblastes cutanés humains adultes, confirmant la généralisabilité à différents types cellulaires. Les cellules traitées à la psilocine ont présenté une activité réduite de la β-galactosidase (marqueur de sénescence), des niveaux plus faibles de p21 et p16 (marqueurs d'arrêt du cycle cellulaire), des niveaux plus élevés de PCNA et de phospho-RB (marqueurs de prolifération), une élévation de SIRT1, une réduction de GADD45a (indiquant moins de dommages à l'ADNA), des niveaux plus faibles de Nox4 (production d'oxydants), des niveaux plus élevés de Nrf2 (défense antioxydante) et, fait important, une longueur de télomères préservée par rapport aux cellules traitées au véhicule appariées selon l'âge. De façon cruciale, toutes les cellules traitées ont finalement atteint la sénescence réplicative sans aucune preuve de transformation oncogène.

Pour l'étude in vivo, des souris femelles C57BL/6J âgées de 19 mois (équivalant approximativement à 60–65 ans chez l'humain) ont reçu de la psilocybine par voie orale à 5 mg/kg pendant le premier mois, puis 15 mg/kg mensuellement pour un total de 10 traitements. Les souris traitées à la psilocybine ont affiché un taux de survie de 80 % en fin d'étude, contre 50 % dans le groupe contrôle (log-rank p = 0,014). La perte de poids corporel n'était pas significativement différente entre les groupes. Les souris traitées à la psilocybine ont également présenté des améliorations qualitatives de la qualité du pelage, notamment une repousse et une réduction du grisonnement, compatibles avec un rajeunissement phénotypique.

Les auteurs proposent que les effets géroprotecteurs de la psilocybine pourraient être médiés en partie par l'agonisme du récepteur 5-HT2A, qui active les voies antioxydantes dépendantes de SIRT1, et potentiellement par des mécanismes épigénomiques tels que le remodelage de la chromatine et les modifications de la méthylation de l'ADNA connus à partir de recherches antérieures sur les psychédéliques. L'étude soutient explicitement l'« hypothèse psilocybine-télomères » précédemment théorique, qui reliait l'efficacité clinique étendue de la psilocybine à son potentiel de ralentissement du vieillissement biologique.

Parmi les mises en garde importantes, on note la conception in vivo monosexe (femelles uniquement), les tailles d'échantillons relativement petites, l'utilisation de doses in vitro (10–100 µM) qui peuvent ne pas se traduire directement en pharmacologie in vivo, et l'absence de données de surveillance oncologique chez les animaux traités à long terme. L'étude n'a pas évalué l'extension maximale de l'espérance de vie ni l'impact d'une intervention plus précoce. Les obstacles réglementaires liés au statut de substance de classe I (Schedule I) de la psilocybine continuent également de limiter les recherches mécanistiques complémentaires.