La psilocybine recâble les réseaux cérébraux par la plasticité synaptique dépendante de l'activité

La dépression se caractérise par une réduction de la densité synaptique excitatrice dans le cortex préfrontal, et des traitements à action rapide comme la kétamine et la psilocybine sont connus pour favoriser la croissance des épines dendritiques dans les neurones corticaux frontaux. Cependant, l'identification des neurones présynaptiques qui se connectent réellement à ces nouvelles épines — et la question de savoir si la psilocybine modifie l'équilibre des entrées des réseaux cérébraux — était restée inconnue. Cette étude a directement comblé ce manque, en fournissant la première cartographie cérébrale globale de l'effet de la psilocybine sur la connectivité synaptique.

L'équipe a utilisé un virus de la rage modifié, pseudotypé EnvA et dépourvu de glycoprotéine, combiné à des virus AAV auxiliaires dépendants de la Cre, afin de réaliser un traçage rétrograde monosynaptique chez deux lignées murines inductibles : Fezf2-2A-CreER (ciblant les neurones pyramidaux du tractus pyramidal, PT, à projection sous-corticale) et PlexinD1-2A-CreER (ciblant les neurones intratélencéphaliques, IT). La psilocybine ou une solution saline était administrée un jour avant l'injection du virus de la rage dans le cortex frontal médial dorsal, de sorte que les entrées marquées refléteraient la connectivité induite par le médicament — et non une connectivité préexistante. Les cerveaux ont été traités par transparisation tissulaire, microscopie à feuillet de lumière et détection des noyaux par apprentissage automatique, permettant d'obtenir des comptages dans 316 régions de l'Allen Brain Atlas, avec environ 500 000 cellules d'entrée cartographiées par animal.

La psilocybine a réorganisé les entrées des neurones PT selon un schéma hautement spécifique aux réseaux. Les entrées provenant des réseaux sensorimoteurs, visuo-auditifs et médians (homologues du mode par défaut) ont augmenté de façon substantielle, tandis que les entrées du réseau latéral, du cortex préfrontal ventromédian (ILA, ORBm), du cortex insulaire latéral, de l'hippocampe et du thalamus médiodorsal ont diminué. Cette sélectivité de réseau était statistiquement robuste (test du chi-deux, P = 6×10⁻⁵). De façon frappante, les neurones IT ont montré le schéma inverse — gagnant des entrées en provenance du cortex préfrontal ventromédian et des réseaux latéraux, tout en perdant des entrées d'origine sensorimotrice — démontrant ainsi une réorganisation bidirectionnelle spécifique au type cellulaire au sein d'une même région cérébrale.

Pour tester si l'effet aigu de la psilocybine sur les taux de décharge est à l'origine de ce remodelage structural, les chercheurs ont combiné l'électrophysiologie Neuropixels avec un silençage chimiogénétique (DREADDs). La psilocybine a augmenté l'activité de décharge dans les régions dont la fraction d'entrée a ensuite augmenté, et a diminué cette activité dans les régions dont les entrées ont diminué. Le silençage chimiogénétique du cortex rétrosplénil (RSP) — qui présente normalement une augmentation de la décharge et de la fraction d'entrée après administration de psilocybine — durant l'administration du médicament a spécifiquement aboli le gain d'entrée du RSP, sans affecter les autres régions. Cela démontre que la plasticité dépendante de l'activité, déclenchée par la décharge aiguë induite par le médicament, est le mécanisme moteur du remodelage des réseaux. L'électrophysiologie sur tranches a confirmé des modifications durables de la force synaptique, compatibles avec des mécanismes de type LTP.

Sur le plan thérapeutique, l'affaiblissement des boucles cortico-corticales récurrentes est particulièrement remarquable : des circuits récurrents hyperconnectés du mode par défaut et frontal-pariétal sont impliqués dans la rumination et la dépression. La perturbation sélective de ces boucles par la psilocybine, associée au renforcement des entrées sensorielles et des réseaux médians, pourrait sous-tendre à la fois l'expérience psychédélique aiguë et le bénéfice antidépresseur durable. L'étude démontre également que des interventions chimiogénétiques ou d'autres interventions neuromodulatoires co-administrées avec la psilocybine pourraient être utilisées pour moduler précisément quels circuits sont renforcés ou affaiblis, ouvrant ainsi la voie à une thérapie psychédélique de précision.