Les médicaments à base de PTH transforment le traitement de la santé osseuse pour l'ostéoporose et au-delà

L'hormone parathyroïdienne est le régulateur principal de l'homéostasie du calcium et du phosphate, agissant sur l'os et le rein pour maintenir la calcémie dans une plage étroitement contrôlée. Au-delà du métabolisme minéral, la PTH stimule directement les ostéoblastes et les ostéocytes et, via le système RANK/RANKL, active indirectement les ostéoclastes. Le résultat squelettique net — gain ou perte osseuse — dépend de manière critique du mode d'exposition à la PTH : des impulsions intermittentes favorisent la formation osseuse anabolique, tandis qu'une élévation soutenue (comme dans l'hyperparathyroïdie primaire ou lors d'une perfusion continue) favorise une résorption osseuse nette.

Cette revue de 2025 de Bonnet, Aboishava et Mannstadt (Endocrine Unit, MGH/Harvard) synthétise le panorama actuel des médicaments à base de PTH. La tériparatide (PTH 1-34) et l'analogue de la PTHrP, l'abaloparatide, tous deux administrés une fois par jour par injection sous-cutanée, sont les deux agents anaboliques approuvés dans l'ostéoporose. Tous deux stimulent des augmentations significatives de la densité minérale osseuse et réduisent le risque de fracture, l'abaloparatide présentant un ratio anabolique/catabolique plus sélectif en raison d'une signalisation biaisée différentielle du PTH1R. Les recommandations cliniques réservent généralement ces agents aux patientes et patients présentant un risque fracturaire élevé ou très élevé, souvent suivis d'un traitement antirésorptif pour consolider les gains obtenus.

Dans l'hypoparathyroïdie — une affection de déficit chronique en PTH entraînant hypocalcémie et hypercalciurie — les analogues de PTH à longue durée d'action représentent un changement de paradigme. La TransCon PTH (palopegteriparatide), une prodrogue qui libère lentement la tériparatide pour approximer des taux physiologiques de PTH sur 24 heures, a reçu l'approbation de la FDA en 2024. Les essais cliniques ont démontré une normalisation de la calcémie tout en réduisant l'excrétion urinaire de calcium et en diminuant le recours à de fortes doses de calcium oral et de vitamine D active, lesquels sont associés à des complications rénales et des tissus mous dans la prise en charge conventionnelle.

Les thérapies émergentes comprennent des constructions de nouvelle génération à longue durée d'action, de nouveaux fragments de PTH avec des profils de signalisation biaisés vis-à-vis du récepteur, ainsi que des agonistes de petites molécules du PTH1R (un GPCR de classe B). Ces petites molécules pourraient offrir une biodisponibilité orale, un avantage de commodité majeur par rapport aux peptides injectables. La recherche explore également les analogues de PTH pour l'accélération de la consolidation des fractures et la réparation osseuse orale/dentaire — des applications dans lesquelles la capacité ostéoanabolique directe de la PTH pourrait répondre à des besoins cliniques non satisfaits.

La revue met également en lumière des avancées mécanistiques : les structures cryo-EM du PTH1R ont clarifié la manière dont la PTH et ses analogues interagissent avec les domaines extracellulaires et transmembranaires du récepteur, permettant ainsi la conception rationnelle d'agonistes biaisés qui activent préférentiellement les voies AMPc/PKA (anaboliques) plutôt que le recrutement de la β-arrestine (associé à l'internalisation du récepteur et à une signalisation potentiellement catabolique). Ces avancées structurelles guident le développement de molécules de nouvelle génération dotées d'une efficacité, d'une durée d'action et d'une sélectivité tissulaire améliorées.