Les exosomes chargés de quercétine enrayent la progression de la myopie en bloquant la ferroptose et le stress du réticulum endoplasmique

La myopie constitue un fardeau sanitaire mondial en rapide aggravation, largement alimenté par le remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) sclérale — un processus qui affaiblit le soutien structurel de l'œil et favorise l'élongation axiale. Les fibroblastes sclérauxsont les principales cellules responsables de ce remodelage, et pourtant les stratégies pharmacologiques efficaces ciblant ces cellules restent limitées. Deux mécanismes émergents — le stress du réticulum endoplasmique (RE) et la ferroptose — ont chacun été impliqués séparément dans les modifications fibrotiques de la MEC, mais leurs rôles combinés dans la myopie n'avaient pas encore été exploités sur le plan thérapeutique.

Les chercheurs ont mis au point Exo-Que en encapsulant la quercétine, un flavonoïde naturel aux propriétés anti-fibrotiques et antioxydantes bien documentées, dans des exosomes dérivés de cellules souches mésenchymateuses de cordon ombilical humain (HUCMSCs). L'hydrophobicité de la quercétine a historiquement limité son usage clinique ; son encapsulation dans des exosomes a considérablement amélioré sa solubilité aqueuse, sa perméabilité cornéenne et son temps de rétention précornéen. La caractérisation a confirmé une morphologie exosomale typique (~100 nm), la présence de marqueurs exosomaux positifs (CD9, CD81, TSG101, Alix), une efficacité d'encapsulation élevée et une libération prolongée de la quercétine sur 48 heures. La stabilité au stockage à −80 °C a été maintenue pendant au moins 30 jours.

Dans un modèle de myopie par privation de forme (FDM) chez le cobaye, des collyres topiques Exo-Que (six instillations quotidiennes, 10 µL/dose) ont permis de réduire la progression de l'erreur réfractive de 58 à 60 % et la croissance de la longueur axiale de 36 à 38 %, aussi bien à deux qu'à quatre semaines. De manière notable, cette efficacité était statistiquement comparable à celle de l'agent clinique de référence, l'atropine à 0,1 %, tandis que les exosomes vides seuls ne produisaient aucun effet significatif. In vitro, la quercétine et Exo-Que ont supprimé le stress du RE induit par la tunicamycine en régulant à la baisse les voies de signalisation IRE1-XBP1 et PERK-eIF2α, et ont réduit l'activation d'ATF6. Sur l'axe de la ferroptose, Exo-Que a modulé les interactions protéine–protéine entre la chaperonne du RE GRP78 et à la fois ACSL4 (une enzyme pro-ferroptotique du métabolisme lipidique) et GPX4 (le principal régulateur antioxydant), réduisant ainsi la peroxydation lipidique, l'accumulation de fer et les taux de MDA, tout en préservant le glutathion. Ensemble, ces actions ont limité la dégradation du collagène et l'activité des MMP, préservant ainsi l'intégrité de la MEC sclérale.

Les évaluations de biosécurité ont été rigoureuses : des tests CCK-8 et des études de cicatrisation par scratch sur des cellules épithéliales cornéennes humaines n'ont révélé aucune cytotoxicité ni altération de la prolifération aux concentrations thérapeutiques. In vivo, l'examen à la lampe à fente, la coloration à la fluorescéine cornéenne, l'histologie H&E et l'analyse anatomopathologique des principaux organes chez les cobayes traités n'ont montré aucun effet indésirable après quatre semaines d'utilisation.

Ce travail constitue le premier rapport d'un système d'administration médicamenteuse à base d'exosomes appliqué à la prévention de la myopie, et fournit des preuves mécanistiques reliant la ferroptose induite par le stress du RE au remodelage de la MEC sclérale. La stratégie d'inhibition à double voie — utilisant une seule molécule d'origine alimentaire délivrée dans un nanovecteur biocompatible — représente une alternative ou un complément séduisant à l'atropine, en particulier pour les populations en quête d'options non pharmacologiques ou présentant moins d'effets secondaires. La transposition à l'être humain nécessitera des études pharmacocinétiques complémentaires ainsi que des essais cliniques.