La rapamycine rivalise avec la restriction alimentaire pour prolonger l'espérance de vie — la metformine ne tient pas ses promesses

La restriction diététique (DR) est l'une des interventions les plus reproductibles pour prolonger l'espérance de vie chez diverses espèces, mais son observance à long terme chez l'humain est faible. Cela a suscité un intérêt pour les mimétiques pharmacologiques de la DR — des composés qui activent des voies métaboliques similaires sans nécessiter de réduction calorique. Deux candidats majeurs sont la rapamycin (un inhibiteur de mTOR utilisé cliniquement comme immunosuppresseur) et la metformin (un activateur d'AMPK utilisé pour traiter le diabète de type 2). Malgré des décennies de recherche, l'efficacité comparative de ces composés par rapport à la DR chez les vertébrés est restée incertaine.

Pour répondre à cette question, Ivimey-Cook, Sultanova et Maklakov ont réalisé une revue systématique et une méta-analyse à plusieurs niveaux suivant les lignes directrices PRISMA. Ils ont interrogé Scopus et Web of Science (juillet 2023, mis à jour en décembre 2024), analysant au total 911 tailles d'effet issues de 167 articles portant sur huit espèces de vertébrés. Les tailles d'effet ont été calculées sous forme de log-rapports de réponse des espérances de vie moyennes et médianes, corrigés pour le biais lié aux petits échantillons. Des modèles à plusieurs niveaux ont tenu compte de la non-indépendance entre les espèces, les articles et les observations. Les modérateurs testés comprenaient le type de traitement (DR, rapamycin, metformin), le sexe et la méthodologie de la DR (pourcentage de réduction calorique ou jeûne).

Le résultat principal est sans équivoque : la DR a prolongé de manière robuste l'espérance de vie selon les mesures log-rapport de réponse moyennes et médianes. La rapamycin a également produit une extension de l'espérance de vie statistiquement significative, avec une taille d'effet comparable en magnitude à celle de la DR. La metformin, en revanche, n'a pas produit d'extension significative de l'espérance de vie chez les vertébrés. Le sexe n'était pas un modérateur constant des résultats sur l'espérance de vie pour aucun des traitements. Parmi les études sur la DR, la méthodologie spécifique — que les animaux aient subi une réduction calorique ou un jeûne — n'a pas significativement modifié l'effet global, ce qui suggère que les bénéfices de la DR sur l'espérance de vie sont robustes aux différences de mise en œuvre.

Il est important de noter que les auteurs ont identifié une hétérogénéité substantielle dans tous les groupes de traitement ainsi qu'un biais de publication significatif (effets liés aux petites études et au décalage temporel), qui ont influencé la magnitude des effets estimés. Les résultats étaient également sensibles à la manière dont l'espérance de vie était rapportée — en moyenne ou en médiane —, bien que les conclusions qualitatives soient restées cohérentes. Seulement 0,5 % des tailles d'effet n'ont pas satisfait aux tests de normalité, ce qui conforte la validité de l'approche par log-rapport de réponse.

Ces résultats ont des implications importantes pour la recherche translationnelle en longévité. La rapamycin s'impose comme l'intervention pharmacologique qui reflète le mieux les effets de la DR sur l'espérance de vie chez les vertébrés, renforçant ainsi les arguments en faveur de son investigation continue en tant que médicament de la longévité humaine. L'absence d'effet significatif de la metformin dans cette analyse centrée sur les vertébrés contraste avec certains résultats antérieurs obtenus chez les invertébrés et souligne l'importance du contexte spécifique à l'espèce. Les auteurs soulignent que la forte hétérogénéité et le biais de publication demeurent des limites importantes, et que la transposition à l'humain requiert des données cliniques supplémentaires.