Des variants rares de gènes lipidiques identifiés chez des patients atteints de MASLD aggravent les lésions hépatiques

La stéatose hépatique (MASLD) est étroitement liée au dysfonctionnement métabolique et aux anomalies du métabolisme lipidique, mais le rôle des mutations rares de gènes lipidiques héréditaires dans la détermination de la sévérité de la maladie est resté mal caractérisé. Cette étude issue du NASH Clinical Research Network (NASH-CRN) compte parmi les investigations génomiques les plus exhaustives portant sur des variants de dyslipidémie monogénique dans une cohorte de MASLD bien caractérisée. Elle a recours au séquençage de l'exome entier et au séquençage ciblé du génome entier chez 3 358 patients dont le diagnostic a été confirmé par biopsie, recrutés dans plusieurs centres américains entre 2004 et 2020.

Les chercheurs se sont concentrés sur six gènes dont les variants pathogènes entraînent soit une hypobêtalipoprotéinémie (faible taux de lipoprotéines contenant l'apoB), soit une hypercholestérolémie familiale (élévation du LDL) : APOB, MTTP, PCSK9, ANGPTL3, LDLR et LDLRAP1. À partir de 2 027 variants pathogènes ou probablement pathogènes (P/LP) annotés dans ClinVar pour ces six gènes, l'équipe a déterminé lesquels étaient détectables dans leurs données de séquençage et a identifié les porteurs au sein de la cohorte. Sur les 2 027 variants criblés, seuls 22 étaient présents dans le jeu de données du NASH-CRN, retrouvés chez 24 patients — 12 porteurs d'un variant APOB, 10 porteurs d'un variant LDLR, 1 porteur d'un variant ANGPTL3 et 1 porteur d'un variant MTTP. Cela représente une prévalence de porteurs inférieure à 1 %, ce qui indique que ces affections monogéniques ne sont pas surreprésentées dans les populations atteintes de MASLD.

Chez les porteurs de variants APOB — dont les variants altèrent la sécrétion hépatique des lipoprotéines contenant l'apoB, provoquant une accumulation de graisses dans les hépatocytes — l'histologie hépatique était significativement plus sévère que chez les témoins appariés. Le grade de stéatose était en moyenne de 2,4 contre 1,7 (p = 0,0028), et le score d'activité de la NAFLD (NAS) de 4,9 contre 3,8 (p = 0,04). Le stade de fibrose tendait à être plus élevé (1,2 contre 1,1) et l'ALT était numériquement augmentée (87,4 contre 58,1 U/L), sans toutefois atteindre la significativité statistique pour aucun de ces deux paramètres. Conformément à la biologie de l'hypobêtalipoprotéinémie, les porteurs APOB présentaient un LDL-cholestérol remarquablement bas (51 contre 147,8 mg/dL, p = 6,1 × 10⁻⁹) ainsi que des triglycérides abaissés (91,5 contre 160,6 mg/dL, p = 0,0028).

Chez les porteurs de variants LDLR — dont les variants provoquent une hypercholestérolémie familiale en altérant le catabolisme médié par le récepteur au LDL — la stéatose, le NAS, le stade de fibrose et le LDL-c étaient tous numériquement plus élevés que chez les témoins, mais aucune de ces différences n'a atteint la significativité statistique, ce qui reflète probablement la faible taille de l'échantillon (n = 10). L'utilisation de statines a été prise en compte en imputant une réduction approximative du LDL de 48 % pour les patients sous traitement. Aucun porteur de variant PCSK9 ou LDLRAP1 n'a été identifié dans la cohorte.

Le protocole de l'étude comprenait l'appariement d'environ quatre témoins par porteur sur la base de l'âge, du sexe, de la race/ethnicité et de l'IMC, afin d'isoler l'effet du statut de porteur du variant des principaux facteurs confondants. La justification biologique des résultats concernant APOB est convaincante : lorsque la sécrétion des lipoprotéines contenant l'apoB est altérée, les graisses hépatiques ne peuvent pas être exportées, créant un environnement d'accumulation de triglycérides qui correspond à la stéatose plus sévère observée. Ces résultats s'appuient sur des travaux antérieurs de Vilar-Gomez et al. et d'autres équipes suggérant que l'hypobêtalipoprotéinémie hétérozygote aggrave l'atteinte hépatique, en particulier dans un contexte de résistance à l'insuline.