Le retatrutide, agoniste triple des récepteurs, produit une perte de poids sans précédent dans les premiers essais

L'obésité et le diabète de type 2 (DT2) représentent des crises sanitaires mondiales convergentes, responsables ensemble de millions de décès annuels, avec des projections de prévalence en hausse dépassant 573 millions d'adultes obèses d'ici 2030. L'innovation pharmacologique ciblant l'axe hormonal des incrétines s'est accélérée rapidement, passant des agonistes simples du récepteur GLP-1 (exenatide, liraglutide, semaglutide) aux agonistes doubles GLP-1/GIP (tirzepatide), et désormais au retatrutide — un agoniste triple de récepteurs de première classe qui engage simultanément les récepteurs GLP-1, GIP et glucagon.

Le retatrutide est un peptide synthétique doté d'une structure hélicoïdale continue lui permettant d'engager les trois récepteurs. Il présente la plus haute puissance au niveau du récepteur GIP (EC50 : 0,0643 nM), une puissance modérée au niveau du GLP-1 (EC50 : 0,775 nM), et une puissance plus faible au niveau du récepteur glucagon (EC50 : 5,79 nM). Avec une demi-vie d'environ 6 jours, il est administré de façon hebdomadaire. Il subit un métabolisme hépatique sans interaction avec le cytochrome P450, ce qui limite les risques d'interactions médicamenteuses.

Les études animales ont systématiquement démontré la supériorité du retatrutide par rapport aux comparateurs. Chez des souris C57/B16 obèses, le retatrutide a produit des retards dose-dépendants de la vidange gastrique ainsi que les réductions les plus importantes de la prise alimentaire et du poids corporel sur 10 jours, comparativement au semaglutide seul ou au semaglutide associé à un agoniste du récepteur glucagon. Chez des souris diabétiques db/db, 10 semaines de traitement au retatrutide ont produit les valeurs les plus basses de poids corporel, de prise alimentaire, de HbA1c, d'enzymes hépatiques (ALT, AST), de cholestérol, de triglycérides et de LDL par rapport au tirzepatide et au liraglutide. L'analyse immunohistochimique a en outre révélé une expression plus faible de marqueurs inflammatoires et fibrotiques dans les reins, soulignant son potentiel dans la néphropathie diabétique. Des modèles murins femelles ont également démontré la réversion de la stéatohépatite, avec une amélioration de la tolérance au glucose et une réduction de la masse grasse.

Les essais cliniques de phase I et II ont confirmé ces résultats chez l'humain. Une perte de poids dose-dépendante a été observée, les doses les plus élevées atteignant des réductions approchant ou dépassant les références de la chirurgie bariatrique dans certaines analyses. Les réductions de HbA1c ont été cliniquement significatives chez les patients atteints de DT2. La stéatose hépatique s'est améliorée de façon notable, et les marqueurs de la néphropathie diabétique ont été favorablement influencés. Les effets indésirables les plus fréquents étaient d'ordre gastro-intestinal — nausées, vomissements, diarrhée et constipation — conformément à l'effet de classe des thérapies à base d'incrétines, et d'intensité dose-dépendante. Les effets indésirables moins fréquents comprenaient une élévation transitoire de l'ALT, une augmentation de la fréquence cardiaque et une hyperesthésie cutanée.

Le programme d'essai clinique de phase III TRIUMPH en cours est conçu pour évaluer l'innocuité et l'efficacité à long terme du retatrutide auprès de populations diverses, notamment les patients souffrant d'obésité, de DT2, de maladies cardiovasculaires et de maladies rénales. Les principales questions en suspens portent sur la qualité de la perte de poids (préservation de la masse grasse par rapport à la masse maigre), les résultats cardiovasculaires à long terme, le rapport coût-efficacité et l'adhésion en conditions réelles, étant donné que les taux d'arrêt des agonistes du récepteur GLP-1 peuvent atteindre 20–50 % au cours de la première année en pratique clinique.