Des ribonucléotides s'infiltrant dans l'ADN mitochondrial déclenchent une inflammation liée au vieillissement

L'inflammation chronique de bas grade est une caractéristique du vieillissement, mais les déclencheurs moléculaires reliant le stress mitochondrial à l'immunité innée sont restés incomplètement élucidés. Cette étude fondatrice publiée dans Nature identifie l'incorporation aberrante de ribonucléotides (rNMPs) dans l'ADN mitochondrial comme un mécanisme jusque-là méconnu qui favorise la libération de l'ADNmt et la signalisation inflammatoire, avec des implications directes pour le vieillissement, la sénescence et les maladies liées à l'âge.

L'étude a débuté par la caractérisation de souris dépourvues de MGME1, une exonucléase mitochondriale simple brin nécessaire à la maintenance correcte de l'ADNmt. Ces souris développent une inflammation rénale progressive avec l'âge et meurent prématurément d'insuffisance rénale vers l'âge d'un an. Par profilage d'ARNm NanoString, les auteurs ont montré que l'expression des gènes stimulés par l'interféron (ISG) augmentait avec l'âge spécifiquement dans les reins des souris Mgme1−/−, et que des fragments d'ADNmt cytosoliques — notamment issus de régions proches de l'origine de réplication du brin lourd — étaient élevés dans ce même tissu. Le croisement des souris Mgme1−/− avec des mutants à perte de fonction de STING a aboli la réponse ISG et amélioré la pathologie rénale, confirmant que la signalisation cGAS–STING médie l'inflammation in vivo.

Pour élucider le lien mécanistique entre la perte de MGME1 et la libération d'ADNmt, l'équipe a réalisé un séquençage des ribonucléotides (Rib-seq/RHII-HydEn-seq) sur l'ADN mitochondrial. Ils ont mis en évidence une augmentation spectaculaire des ribonucléotides incorporés dans l'ADNmt des reins de souris Mgme1−/− et de cellules dépourvues de YME1L, une protéase mitochondriale i-AAA dont la perte est connue pour perturber le métabolisme des pyrimidines. Des analyses métabolomiques ont confirmé une diminution des réserves de désoxyribonucléoside triphosphate (dNTP) et une augmentation des ratios rNTP:dNTP dans les deux modèles, expliquant ainsi pourquoi l'ADN polymérase gamma (POLG) incorpore par erreur des ribonucléotides. De manière importante, l'ADNmt chargé en ribonucléotides s'est révélé plus susceptible aux cassures de brin, fournissant le substrat nécessaire à la libération cytosolique.

Les auteurs ont ensuite étendu ces résultats au vieillissement physiologique et à la sénescence cellulaire. La teneur en ribonucléotides de l'ADNmt a augmenté dans plusieurs tissus (rein, cœur, cerveau) de souris sauvages naturellement âgées. Dans des cellules sénescentes induites par un oncogène ou par sénescence réplicative, l'arrêt du cycle cellulaire a réduit la disponibilité des dNTP via la régulation à la baisse de la ribonucléotide réductase (RRM2), élevant ainsi les ratios rNTP:dNTP et la teneur en ribonucléotides de l'ADNmt. Ce phénomène a déclenché la libération cytosolique de l'ADNmt, l'activation de cGAS–STING et un SASP robuste. De façon remarquable, la supplémentation des cellules sénescentes en désoxyribonucléosides exogènes a restauré les réserves de dNTP, réduit l'incorporation erronée de ribonucléotides, diminué l'ADNmt cytosolique et supprimé la sécrétion de cytokines du SASP — sans pour autant inverser l'état sénescent lui-même.

Ces résultats établissent un cadre mécanistique unifié : déséquilibre nucléotidique → incorporation erronée de ribonucléotides dans l'ADNmt → instabilité et fragmentation de l'ADNmt → libération cytosolique → activation de cGAS–STING → inflammation et SASP. Les limites incluent le recours prédominant à des modèles murins et à des systèmes de culture cellulaire ; il reste à déterminer si la supplémentation en désoxyribonucléosides est sûre et efficace chez l'être humain vieillissant. Néanmoins, cette étude révèle une cible thérapeutique potentielle dans l'inflammation associée au vieillissement et suggère que la surveillance de la teneur en ribonucléotides de l'ADNmt pourrait servir de biomarqueur du stress mitochondrial et du risque inflammatoire.