L'ARN déméthylase FTO pilote le développement cérébelleux via le contrôle de l'acétylation des histones

Le cervelet, bien qu'il ne représente que 10 % de la masse cérébrale, contient plus de 80 % des neurones du cerveau et joue un rôle essentiel dans la coordination motrice et la cognition. Des perturbations du développement cérébelleux sont à l'origine de pathologies telles que l'ataxie spinocérébelleuse, les déficiences intellectuelles et les troubles du spectre autistique. Les mécanismes épigénétiques — notamment la méthylation m6A de l'ARN — sont de plus en plus reconnus comme des régulateurs clés de ce processus ; pourtant, le rôle spécifique de la déméthylase de l'ARN FTO dans le développement cérébelleux prénatal restait jusqu'alors mal défini.

Pour répondre à cette question, des chercheurs ont généré des souris à invalidation totale de Fto (FtoKO) sur fond génétique C57BL/6 et ont examiné les phénotypes cérébelleux aux stades embryonnaire (E13,5) et postnatal précoce (P3). Des évaluations comportementales — incluant les tests de suspension caudale, d'empreintes de pas et de rotarod — ont confirmé que les souris FtoKO développaient une ataxie cérébelleuse accompagnée de tremblements et d'anomalies de la démarche. La coloration histologique de Nissl et l'immunofluorescence ont révélé une expression accrue du marqueur neuronal précoce TUJ1, associée à une réduction des niveaux de gènes de progéniteurs neuraux et d'auto-renouvellement (Sox2, Sox9, Nestin, Pax6) ainsi que du marqueur neuronal mature Map2, indiquant une différenciation neuronale prématurée et aberrante.

À l'aide du m6A-RIP-seq (MeRIP-seq), l'équipe a confirmé une élévation globale des niveaux de modification m6A dans les cervelets FtoKO. Parmi les transcrits acquérant des marques m6A, Kat8 — codant l'histone acétyltransférase KAT8 responsable de l'acétylation H4K16 — était spécifiquement surexprimé de manière m6A-dépendante. Des études de co-immunoprécipitation ont démontré que la protéine lectrice m6A IGF2BP3 interagit physiquement avec KAT8, la recrutant vers des régions régulatrices de gènes. Le CUT&Tag-seq a révélé une élévation de l'acétylation H4K16 à l'échelle du génome, tandis que l'ATAC-seq a confirmé une accessibilité chromatinienne accrue au niveau de loci associés aux voies du développement neural dans les tissus FtoKO.

Des expériences de restauration fonctionnelle par surexpression de FTO sauvage, mais pas d'un mutant FTO catalytiquement inactif (H231A/D233A), ont permis de rétablir des niveaux normaux de m6A et d'inverser le phénotype de différenciation aberrant, confirmant que l'activité déméthylase de FTO est indispensable. Ces résultats délimitent un nouvel axe de régulation : perte de FTO → élévation du m6A sur l'ARNm de Kat8 → recrutement de KAT8 par IGF2BP3 → hyperacétylation H4K16 → ouverture de la chromatine → dérégulation transcriptionnelle des gènes du développement neural.

Cette étude établit un lien mécanistique direct entre l'épitranscriptomique de l'ARN et la reprogrammation épigénétique basée sur les histones dans le cerveau en développement, avec des implications pour la compréhension des troubles du neurodéveloppement liés aux variants de FTO ou à la dérégulation de la voie m6A.