Un médicament à base d'RNA réduit la graisse hépatique de 46 % chez des patients atteints de MASH génétique lors d'un essai de Phase 1

MASH, ou stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique, est une maladie hépatique progressive causée par une accumulation de graisses et une inflammation, souvent liée à l'obésité, à la résistance à l'insuline et à des facteurs de risque génétiques. Elle figure parmi les causes d'insuffisance hépatique et de nécessité de transplantation à la croissance la plus rapide dans le monde, et les traitements efficaces restent limités. Un nouveau médicament à interférence RNA attire désormais une attention sérieuse en tant qu'approche de médecine de précision pour une population génétiquement vulnérable.

ARO-PNPLA3 cible une variante génétique spécifique — PNPLA3 I148M — qui augmente significativement le risque d'accumulation de graisses dans le foie. Cette variante est particulièrement répandue chez les individus hispaniques et latinos, une population historiquement sous-représentée dans les essais cliniques mais touchée de manière disproportionnée par les maladies hépatiques. Dans l'étude de Phase 1, les porteurs homozygotes de cette variante ont observé des réductions allant jusqu'à 46 % de la graisse hépatique à 12 semaines, avec des bénéfices apparaissant dès six semaines et se maintenant jusqu'à 24 semaines. Le médicament a également démontré un profil de tolérance favorable, un facteur important pour la viabilité d'un traitement à long terme.

L'essai a recruté environ 93 % de ses participants américains parmi des personnes d'origine hispanique ou latino, ce qui en fait un exemple rare d'étude ciblant un groupe ethnique à haut risque. Une étude complémentaire plus restreinte a également été menée au Japon, suggérant une applicabilité plus large aux populations porteuses de la variante.

Madrigal Pharmaceuticals, qui commercialise déjà le seul traitement contre la MASH approuvé par la FDA (resmetirom), a acquis la licence d'ARO-PNPLA3 auprès d'Arrowhead Pharmaceuticals pour un montant pouvant atteindre 1 milliard de dollars. L'accord comprend un paiement initial de 25 millions de dollars ainsi qu'une structure combinant jalons et redevances. Cela positionne Madrigal pour constituer un portefeuille MASH stratifié génétiquement.

Bien que les données de Phase 1 soient prometteuses, l'essai était principalement conçu pour évaluer la sécurité et l'efficacité précoce dans une population restreinte et sélectionnée. Des essais de Phase 2 et de Phase 3 de plus grande envergure sont nécessaires pour confirmer si la réduction de la graisse hépatique se traduit par une diminution de la fibrose, de l'insuffisance hépatique ou de la mortalité. Les patients porteurs de la variante PNPLA3 devraient suivre ce programme de près.