Salmonella détourne la mitophagie pour échapper à l'immunité et persister dans les cellules hôtes

Salmonella enterica sérovar Typhimurium (S. Typhimurium) est un agent pathogène zoonotique d'importance mondiale, responsable d'une morbidité considérable chez l'homme et l'animal. L'une des caractéristiques de son succès réside dans sa capacité à survivre et à se répliquer au sein des cellules hôtes, notamment à l'intérieur de compartiments membranaires spécialisés appelés vacuoles contenant Salmonella (SCV). Malgré des recherches approfondies, les mécanismes moléculaires permettant ce mode de vie intracellulaire persistant sont restés incomplètement compris.

Cette étude identifie une interaction jusqu'alors non caractérisée entre l'effecteur bactérien SseJ du système de sécrétion de type III SPI-2 et la protéine PHB2 (prohibitine 2) de la membrane interne mitochondriale de l'hôte. À l'aide de co-immunoprécipitation, de microscopie confocale et de modèles d'infection bactérienne dans des macrophages et des cellules épithéliales, les auteurs démontrent que SseJ se lie directement à PHB2 et l'exploite comme récepteur de mitophagie. Il est connu que PHB2 recrute LC3 à la membrane interne mitochondriale lors de la mitophagie, en particulier après la rupture de la membrane externe. L'interaction SseJ-PHB2 s'est révélée capables d'activer puissamment la voie canonique PINK1-PRKN (Parkin), favorisant l'englobement des mitochondries endommagées dépendant des autophagosomes et leur dégradation.

Les principaux résultats ont montré que l'infection par S. Typhimurium de type sauvage provoquait une fragmentation mitochondriale marquée, une perte du potentiel membranaire et une augmentation du flux de mitophagie, mesurée par l'accumulation de LC3-II, la co-localisation des mitochondries avec les autophagosomes et la dégradation de marqueurs mitochondriaux tels que COX4 et MFN2. En revanche, un mutant délété pour SseJ (S.T-ΔSseJ) induisait une mitophagie nettement moindre et se répliquait à des niveaux significativement plus faibles en intracellulaire. La complémentation avec le gène SseJ restaurait à la fois l'induction de la mitophagie et la réplication bactérienne, confirmant le rôle causal de SseJ. La diminution de l'expression de PHB2 par ARN interférent (siRNA) réduisait de manière similaire la mitophagie et la survie bactérienne, phénocopiant la délétion de SseJ.

La suppression pharmacologique de la mitophagie à l'aide du Mdivi-1 (un inhibiteur de la fission mitochondriale), de la chloroquine (CQ) ou de la bafilomycine A1 (BafA1) diminuait significativement le nombre d'unités formant colonie bactériennes intracellulaires et atténuait la pathologie infectieuse dans des modèles de culture cellulaire. Ces interventions réduisaient la charge bactérienne sans perturber largement l'autophagie, soulignant la spécificité de la voie mitophagique dans le maintien de la persistance de S. Typhimurium.

L'étude propose un modèle dans lequel S. Typhimurium induit stratégiquement la mitophagie via SseJ-PHB2 afin d'éliminer les mitochondries génératrices d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et pro-inflammatoires, atténuant ainsi les réponses immunitaires innées — notamment l'activation de l'inflammasome NLRP3 et la signalisation cGAS-STING déclenchée par l'ADN mitochondrial — et préservant une niche intracellulaire favorable à la réplication bactérienne. Cela représente une stratégie sophistiquée d'évasion immunitaire exploitant le propre mécanisme de contrôle qualité des organites de l'hôte.

Un bémol notable est que la plupart des expériences ont été conduites dans des systèmes de culture cellulaire ; la validation in vivo dans des modèles animaux est restée limitée. Par ailleurs, la base structurale précise de la liaison SseJ-PHB2 et la cascade de signalisation en aval dans son intégralité restent à élucider. Néanmoins, ces travaux ouvrent une piste prometteuse pour le développement de thérapies dirigées contre l'hôte, ciblant l'axe SseJ-PHB2-mitophagie afin de lutter contre l'infection persistante à Salmonella.