Les essais cliniques sur les médicaments contre la sarcopénie se heurtent à des exigences réglementaires élevées en l'absence d'endpoints approuvés à ce jour

Malgré plus de trois décennies de recherche et plus de 23 000 publications scientifiques, la sarcopénie — la perte liée à l'âge de la masse et de la fonction des muscles squelettiques — demeure sans définition universellement acceptée, sans critères diagnostiques standardisés, ni thérapie approuvée par la FDA. Cette réalité constituait la tension centrale explorée lors de l'atelier de mise à jour réglementaire et des essais cliniques de décembre 2024, organisé par la Society on Cachexia and Wasting Disorders (SCWD) à Washington, D.C., qui a réuni chercheurs, représentants de l'industrie et responsables de la FDA.

L'atelier s'est ouvert sur un panorama historique retraçant le terme « sarcopénie » jusqu'à la proposition d'Irwin Rosenberg en 1988, et a mis en évidence comment les définitions évolutives — plus de 15 publiées à ce jour — se sont éloignées de la masse musculaire pour se concentrer sur des mesures fonctionnelles telles que la force de préhension et la vitesse de marche. La formule originale de Baumgartner utilisant la masse musculaire squelettique appendiculaire mesurée par DEXA indexée au carré de la taille est désormais considérée comme peu fiable ; des données longitudinales montrant que la force décline plus rapidement que la masse avec le vieillissement, une distinction capturée par le terme « dynapénie ». Des méta-analyses révèlent des estimations de prévalence allant de 0 à 22 % selon l'outil diagnostique utilisé, soulignant l'urgente nécessité d'une standardisation.

Une innovation diagnostique majeure abordée lors de l'atelier était la technique de dilution à la D3-créatine (D3Cr), défendue par le Prof. William Evans. La méthode consiste à ingérer une faible dose de créatine marquée au deutérium, qui s'équilibre dans l'ensemble des muscles squelettiques et cardiaques, est convertie en créatinine, puis excrétée dans l'urine. Un seul échantillon d'urine analysé par HPLC peut fournir des estimations de la masse musculaire totale. Des données portant sur plus de 1 300 hommes âgés de 80 ans et plus dans la cohorte MrOS ont montré que la masse maigre appendiculaire dérivée du DEXA n'avait aucune relation avec les critères de jugement, tandis que la masse musculaire mesurée par D3Cr se co-ségrégait avec la force, la performance physique et l'invalidité. Une étude portant sur 11 000 femmes menée à distance a démontré la scalabilité de la méthode. Cependant, des critiques ont noté que le D3Cr mesure l'espace de dilution de la créatine — et non la masse musculaire en tant que telle — et que des modèles de prédiction validés dans des populations diverses font encore défaut.

En ce qui concerne les critères d'évaluation des essais cliniques, l'atelier a passé en revue la Short Physical Performance Battery (SPPB), la vitesse de marche habituelle, les tests de montée d'escaliers et le test de marche de 6 minutes en tant que mesures fonctionnelles cliniquement validées. Les thérapies novatrices examinées comprenaient l'enobosarm (un modulateur sélectif des récepteurs aux androgènes), l'anamorelin (un agoniste des récepteurs à la ghréline), le ponsegromab (anti-GDF-15), la 20-hydroxyecdysone, ainsi que des stratégies ciblant la signalisation myostatine-activine et l'activation de la voie Akt. L'indice musculaire squelettique lombaire par scanner a été discuté en détail, avec un accent sur la variabilité significative découlant des réglages des appareils, des protocoles d'imagerie et de l'interprétation des lecteurs.

Les perspectives réglementaires étaient préoccupantes. Les représentants de la FDA ont indiqué que des changements cliniquement significatifs dans les résultats rapportés par les patients, la fonction physique ou la morbi-mortalité devront être démontrés pour l'approbation d'un médicament. Si la mortalité n'est pas un critère de jugement principal, des données de sécurité complètes équivalentes à celles requises pour les médicaments contre le diabète de type 2 — compte tenu de la vaste population vieillissante potentiellement éligible — seraient obligatoires. Les participants à l'atelier ont averti que cela pourrait rendre les programmes de développement de médicaments contre la sarcopénie économiquement non viables, à moins que les thérapies ne démontrent un impact clair sur des critères de jugement cliniques majeurs. Une deuxième réunion de la FDA sur l'approbation d'une méthode diagnostique pour la mesure de la masse musculaire a été signalée comme prochaine, ce qui représenterait une avancée réglementaire significative.