Des scientifiques découvrent la protéine LYVAC, responsable du gonflement lysosomal dans les maladies

La vacuolisation lysosomale — ce gonflement spectaculaire des lysosomes — est observée dans un large éventail de maladies, notamment la neurodégénérescence, les maladies lysosomales de surcharge, la maladie à prions, les infections virales et l'exposition à la chimiothérapie ; pourtant, ses mécanismes moléculaires restaient mal compris. Cette étude majeure publiée dans <em>Science</em> identifie LYVAC (lysosomal vacuolator, précédemment appelé PDZD8) comme l'exécuteur central de ce processus.

Les chercheurs ont commencé par utiliser Lyso-TurboID, un système de biotinylation par proximité ancré à la surface lysosomale, afin de capturer les protéines recrutées lors de la vacuolisation induite par l'apilimod — un inhibiteur pharmacologique de PIKfyve, la kinase qui génère le lipide lysosomal essentiel PI(3,5)P2. Le principal résultat protéomique était PDZD8/LYVAC, une protéine de transfert lipidique résidente du RE précédemment associée aux sites de contact membranaire RE-endolysosome, mais dont le rôle fonctionnel dans la vacuolisation n'avait pas été défini. La délétion de LYVAC dans plusieurs lignées cellulaires a complètement aboli la vacuolisation induite par l'apilimod, ainsi que celle déclenchée par la perte génétique de PIKfyve ou de FIG4 — des mutations liées à la maladie de Charcot-Marie-Tooth.

Fait déterminant, LYVAC s'est révélé nécessaire non seulement dans un modèle unique, mais dans un large spectre de stress osmotiques lysosomaux : médicaments à base faible (métoclopramide, doxorubicine, topotécan, sunitinib), ionophore monensin, charge en saccharose mimant une maladie lysosomale de surcharge, et même milieu hypotonique. Dans chaque cas, LYVAC était recruté sur les lysosomes soumis au stress avant la formation des vacuoles, ce qui est cohérent avec un rôle causal plutôt que réactionnel. Le blocage des canaux hydriques par la phlorizine a aboli à la fois le recrutement de LYVAC et la vacuolisation, confirmant ainsi le mécanisme osmotique. LYVAC ne répondait pas à la vacuolisation induite par le stress du RE ni aux dommages membranaires lysosomaux, ce qui le distingue clairement de la protéine de transfert lipidique ATG2, impliquée dans la réparation des lysosomes endommagés.

Des expériences de délétion de domaines et la modélisation structurale par AlphaFold ont révélé que LYVAC fonctionne sous forme d'homodimère. Son recrutement sur les lysosomes soumis au stress requiert trois domaines faiblement couplés — l'ancre transmembranaire (TM), un domaine de liaison lipidique C1, et un domaine en serpentin (CC) qui se lie à la GTPase lysosomale RAB7. Ces trois domaines agissent de manière coopérative au sein d'un système d'interaction multivalent ; les modifications induites par le stress dans la phosphatidylsérine (PS) et le cholestérol lysosomaux renforcent l'engagement des domaines C1 et SMP. Le domaine de transfert lipidique SMP lui-même, qui forme un tunnel hydrophobe permettant le passage des lipides, était absolument requis pour la vacuolisation, confirmant que le transfert massif directionnel de lipides du RE vers les lysosomes constitue le mécanisme d'expansion membranaire. L'imagerie lipidique par diffusion Raman stimulée (SRS) a directement démontré le flux lipidique du RE vers les lysosomes lors de la vacuolisation, de façon LYVAC-dépendante.

Les implications physiologiques et pathologiques sont considérables. La perte de LYVAC a sensibilisé les cellules cancéreuses aux chimiothérapeutiques séquestrés dans les lysosomes ainsi qu'à la mort cellulaire induite par la monensin, suggérant que la vacuolisation lysosomale joue un rôle tampon cytoprotecteur. Dans le contexte de l'infection par le virus de l'hépatite A, la délétion de LYVAC a réduit à la fois la vacuolisation et la mort cellulaire induite par la protéase virale. Ces résultats recadrent la vacuolisation lysosomale non plus comme un simple épiphénomène pathologique, mais comme une réponse au stress active et régulée aux conséquences déterminantes pour la survie cellulaire — avec LYVAC en son cœur.