Des scientifiques découvrent un nouveau système d'édition génique guidé par RNA dans les virus et les bactéries

Une équipe de chercheurs a mis au jour une famille jusqu'alors inconnue de systèmes de ciblage de DNA guidés par RNA, susceptibles d'élargir considérablement la boîte à outils de l'édition génomique. Ces systèmes, appelés TIGR-Tas (Tandem Interspaced Guide RNA-TIGR-associated), ont été découverts principalement chez des bactériophages, des virus archéens et des bactéries parasites, grâce à des techniques sophistiquées d'exploration computationnelle.

L'équipe de recherche a eu recours à des recherches de similarité structurale en partant du domaine de liaison au RNA de Cas9 pour identifier des protéines apparentées. Cette approche les a conduits à découvrir des protéines contenant des domaines Nop — des domaines de liaison au RNA présents dans les systèmes eucaryotes — associés à des réseaux de DNA distinctifs. Ces réseaux TIGR diffèrent nettement des réseaux CRISPR : ils sont constitués de courtes répétitions alternées séparées par des espaceurs de 9 nucléotides qui forment des structures secondaires complexes.

Par des expériences biochimiques, les chercheurs ont démontré que les réseaux TIGR sont transcrits et transformés en RNA guides de 36 nucléotides appelés tigRNAs. Ces guides dirigent trois types de protéines Tas : TasA (contenant uniquement le domaine Nop), TasH (fusionnée avec une nucléase HNH) et TasR (fusionnée avec une nucléase RuvC). Fait remarquable, le mécanisme de ciblage utilise simultanément les deux séquences d'espacement de chaque tigRNA, créant un système de reconnaissance à espaceurs en tandem qui ne nécessite pas de séquences PAM (protospacer adjacent motif) comme c'est le cas pour les systèmes CRISPR.

L'équipe a réussi à reprogrammer TasR pour réaliser un clivage précis du DNA dans des cellules humaines, démontrant ainsi le potentiel de ce système en tant qu'outil d'édition génomique. L'analyse structurale a révélé des liens évolutifs frappants avec les ribonucléoprotéines de petits RNA nucléolaires de type C/D des eucaryotes, ainsi qu'avec les transposases IS110, offrant un éclairage nouveau sur la manière dont ont évolué ces divers systèmes guidés par RNA. L'architecture modulaire de ces systèmes, avec des domaines nucléases pouvant être échangés ou retirés, suggère qu'ils remplissent diverses fonctions biologiques au-delà du clivage du DNA, incluant potentiellement la régulation des gènes.