Des scientifiques font pousser des organoïdes vascularisés de poumon et d'intestin à partir de feuillets germinatifs codéveloppés

Le développement des organes nécessite un dialogue coordonné entre plusieurs feuillets embryonnaires ; pourtant, la plupart des systèmes d'organoïdes dérivent d'une seule lignée cellulaire, et sont dépourvus de la vascularisation et du mésenchyme qui sont pourtant essentiels à la fonction et à la maturation tissulaires. Cette étude comble cette lacune en co-différenciant simultanément le mésoderme et l'endoderme au sein d'un même sphéroïde dérivé de cellules iPSC, reproduisant ainsi le développement concomitant de ces feuillets tel qu'il se produit dans l'embryon.

L'insight méthodologique central réside dans le fait que les niveaux de signalisation BMP peuvent être titrés afin d'ajuster précisément le ratio de progéniteurs endodermiques par rapport aux progéniteurs mésodermiques, contrôlant ainsi l'équilibre entre la production de cellules épithéliales et endothéliales. Ce paramètre unique oriente l'organoïde vers une identité pulmonaire ou intestinale, révélant un point de contrôle étonnamment accessible pour la spécification des organoïdes multilignes.

Le séquençage de l'ARN en cellule unique a révélé que les cellules endothéliales et mésenchymateuses au sein de ces organoïdes acquéraient des signatures d'expression génique spécifiques à chaque organe — l'endothélium pulmonaire se distinguait transcriptionnellement de l'endothélium intestinal d'une manière qui reflète les distinctions observées in vivo. L'analyse a également identifié des paires ligand-récepteur clés qui médient la spécification endothéliale, apportant ainsi un éclairage mécanistique sur la façon dont le microenvironnement local façonne l'identité vasculaire au cours de l'organogenèse.

Sur le plan fonctionnel, les organoïdes vascularisés ont surpassé leurs homologues avasculaires selon plusieurs critères : fonction de barrière tissu-spécifique, diversité cellulaire accrue, maturation épithéliale plus avancée et formation de structures alvéolaires lors de la culture sur des scaffolds pulmonaires artificiels. Après transplantation chez des souris immunodéprimées, la vasculature des organoïdes s'est anastomosée avec la circulation de l'hôte tout en conservant son identité spécifique à l'organe, et cette perfusion a par ailleurs favorisé la maturation du compartiment épithélial.

À titre de démonstration de concept pour une application pathologique, les chercheurs ont utilisé des organoïdes pulmonaires vascularisés portant des mutations <i>FOXF1</i> — associées à la dysplasie alvéolaire capillaire — pour mettre en évidence des défauts, jusqu'alors non caractérisés, dans le dialogue endothélio-épithélial. Cela démontre la capacité de cette plateforme à élucider des mécanismes pathologiques humains qui ne pouvaient pas être étudiés dans des systèmes d'organoïdes avasculaires. L'approche est largement généralisable et représente une avancée significative vers des modèles d'organes physiologiquement fidèles, destinés aux tests pharmacologiques, à la modélisation des maladies et à la médecine régénérative.