Des scientifiques cartographient les cellules rénales responsables de l'inflammation chronique et de la fibrose

La maladie rénale chronique touche des millions de personnes dans le monde, mais les mécanismes cellulaires qui alimentent la progression de la maladie restent mal compris. Cette étude pionnière a eu recours à des technologies de pointe à cellule unique pour établir la cartographie la plus détaillée à ce jour des modifications subies par les cellules rénales au cours de la maladie.

Les chercheurs ont analysé du tissu rénal prélevé sur des patients présentant ou non une obstruction urinaire, en utilisant simultanément le séquençage de l'ARN et l'analyse de l'accessibilité à la chromatine sur des cellules individuelles. Ils ont également employé une imagerie spatiale à haute résolution afin de déterminer avec précision la localisation des différents types cellulaires au sein des reins endommagés.

L'équipe a découvert qu'un sous-ensemble spécifique de cellules tubulaires proximales — les principales unités de filtration du rein — se transforme en cellules inflammatoires lors d'une lésion. Ces cellules sont caractérisées par deux protéines clés : VCAM1 et ICAM1. Contrairement aux cellules tubulaires saines, ces cellules inflammatoires perdent leurs gènes normaux de fonction rénale et expriment à la place des chimiokines qui recrutent des cellules immunitaires, des facteurs pro-fibrotiques favorisant la formation de tissu cicatriciel, ainsi que des gènes associés à la sénescence liés au vieillissement cellulaire.

Fait crucial, l'analyse spatiale a révélé que ces cellules inflammatoires se regroupent spécifiquement dans les zones de fibrose et de cicatrisation rénale. Les chercheurs ont constaté que ces cellules communiquent avec les cellules immunitaires environnantes et les myofibroblastes par le biais de signaux moléculaires, créant ainsi un cycle auto-entretenu d'inflammation et de fibrose.

Au niveau moléculaire, cette transformation implique la perte de HNF4α (un facteur de transcription maintenant l'identité normale des cellules rénales) et l'activation de voies inflammatoires contrôlées par les facteurs de transcription NF-κB et AP-1. Cela crée une « mémoire » épigénétique qui enferme les cellules dans leur état inflammatoire.

Plus important encore, les chercheurs ont testé si le ciblage de ces cellules pouvait permettre de traiter la maladie rénale. Dans des modèles murins, ils ont administré soit un inhibiteur d'AP-1, soit l'ABT-263 (un médicament sénolytique qui élimine les cellules sénescentes). Les deux traitements ont réduit avec succès l'expression des gènes inflammatoires et atténué l'inflammation et la fibrose rénales, suggérant que ces voies constituent des cibles thérapeutiques viables pour la maladie rénale chronique humaine.