Des scientifiques cartographient les signatures universelles d'expression génique du vieillissement et de la mortalité chez les mammifères

Comprendre pourquoi les organismes vieillissent et meurent à des rythmes différents nécessite d'identifier les modifications moléculaires qui s'accumulent au fil du temps et qui conduisent en fin de compte à la mortalité. Malgré des décennies de recherche, il manquait un cadre unifié reliant les signatures du vieillissement, les modèles réduisant la durée de vie et les interventions favorisant la longévité, à travers les espèces et les tissus. Cette étude majeure comble cette lacune avec une envergure et une rigueur sans précédent.

Les chercheurs ont généré de nouvelles données de séquençage RNA à partir de foies de 170 souris UM-HET3 génétiquement hétérogènes soumises à 20 interventions pharmacologiques issues de l'Interventions Testing Program (ITP) — dont la rapamycin, la canagliflozin, l'acarbose, le 17-α-estradiol et le captopril — ainsi qu'à des témoins jeunes. Ces données ont été intégrées à des transcriptomes publiés et à des données de survie, produisant 4 539 échantillons de rongeurs issus de 26 tissus, puis combinées à 6 626 échantillons de primates (macaques et humains) afin de construire des horloges multi-espèces. Des horloges d'âge chronologique et des horloges de mortalité attendue ont toutes deux été élaborées, les horloges de mortalité s'avérant mieux capturer les dommages biologiques cumulatifs.

Une découverte clé a été l'identification de marqueurs transcriptomiques universels du vieillissement des mammifères, conservés à travers les espèces, les tissus et les types cellulaires. Parmi les gènes notables figurent *CDKN1A* (p21) et *LGALS3* (galectine-3) ; fait important, leurs homologues au niveau protéique étaient également associés à la mortalité et à la multimorbidité chez les participants de la UK Biobank, établissant ainsi un lien direct entre les modèles animaux et les résultats de santé humains. Les schémas d'expression génique associés à la mortalité ont été reproduits dans de multiples modèles de dommages in vivo et in vitro — dont la sénescence réplicative, l'inhibition métabolique, l'inflammation et l'irradiation gamma — et ont été atténués ou inversés par l'immortalisation cellulaire, la reprogrammation partielle, la parabiose hétérochronique et l'embryogenèse précoce.

Par une analyse de réseau, l'équipe a identifié une architecture modulaire des marqueurs du vieillissement et de la mortalité, organisée en cinq modules clés : l'inflammation, la signalisation interféron, la fonction mitochondriale, la modification de la chromatine et l'organisation de la matrice extracellulaire. Les horloges transcriptomiques spécifiques à chaque module ont révélé les effets des interventions au niveau des voies biologiques avec une spécificité remarquable : les maladies chroniques accéléraient principalement le vieillissement du module inflammatoire, tandis que la restriction calorique et la déficience en Klotho affectaient surtout les modules mitochondrial et métabolique. L'horloge du module associé à la chromatine présentait la corrélation la plus forte avec l'accélération de l'âge estimé par les horloges de méthylation DNA dans le sang humain, mettant en lumière des liens mécanistiques entre les modalités de vieillissement épigénétique et transcriptomique.

L'étude fournit une application web Transcriptomic Age Calculator Online (TACO) et un package R tAge, tous deux librement accessibles, permettant aux chercheurs d'appliquer ces biomarqueurs à de nouveaux jeux de données. Ensemble, ces outils et ces résultats établissent un cadre complet pour quantifier et cibler le vieillissement de sous-systèmes cellulaires spécifiques à travers les espèces, les tissus et les interventions — une avancée majeure vers des stratégies anti-vieillissement fondées sur des mécanismes.