Le sémaglutide et le tirzépatide réduisent les hospitalisations pour insuffisance cardiaque de plus de 40 %

L'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (HFpEF) est la forme la plus courante d'insuffisance cardiaque aux États-Unis et touche de manière disproportionnée les personnes souffrant d'obésité et de diabète de type 2 — un phénotype de plus en plus désigné sous le terme de « HFpEF cardiométabolique ». Malgré sa prévalence et sa morbidité, les options thérapeutiques efficaces ont historiquement été limitées. Les premiers essais randomisés sur le sémaglutide (STEP-HFpEF DM) et le tirzépatide (SUMMIT) ont montré des améliorations symptomatiques, mais manquaient de puissance statistique pour évaluer les événements cliniques tels que les hospitalisations et la mortalité, laissant les recommandations thérapeutiques incertaines.

Cette étude a utilisé des données nationales américaines issues de dossiers de remboursement de soins de santé de 2018 à 2024 pour mener cinq études de cohorte préenregistrées. Les chercheurs ont d'abord émulé les essais STEP-HFpEF DM et SUMMIT comme références afin de valider leurs méthodes observationnelles, obtenant une concordance élevée avec les résultats des essais sur l'ensemble des critères préspécifiés. Ils ont ensuite élargi les critères d'éligibilité pour refléter les patients pris en charge en pratique clinique courante — capturant ainsi une population plus large et plus représentative atteinte de HFpEF cardiométabolique avec diabète de type 2.

Le critère de jugement principal était un critère composite associant hospitalisation pour insuffisance cardiaque et mortalité toutes causes confondues, sur une période de suivi pouvant atteindre 52 semaines. La sitagliptine, un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 aux effets hypoglycémiants établis mais sans impact sur les événements liés à l'insuffisance cardiaque, a servi de comparateur placebo actif. Une pondération par score de propension a été appliquée afin d'équilibrer un ensemble complet de caractéristiques préthérapeutiques des patients entre les groupes.

Parmi les 58 333 patients de la cohorte sémaglutide vs. sitagliptine, les patients ayant initié le sémaglutide présentaient un risque inférieur de 42 % pour le critère de jugement principal (HR 0,58 ; IC 95 %, 0,51–0,65). Parmi les 11 257 patients de la cohorte tirzépatide vs. sitagliptine, les patients ayant initié le tirzépatide présentaient un risque inférieur de 58 % (HR 0,42 ; IC 95 %, 0,31–0,57). Dans la comparaison directe portant sur 28 100 patients, le tirzépatide n'a montré aucun bénéfice statistiquement significatif par rapport au sémaglutide (HR 0,86 ; IC 95 %, 0,70–1,06). Les critères de contrôle négatif, les critères secondaires, les analyses de sous-groupes et les analyses de sensibilité ont tous produit des résultats concordants. Aucune augmentation substantielle du risque n'a été observée pour les critères de sécurité préspécifiés.

Ces résultats revêtent une importance clinique significative, car ils traduisent des signaux issus d'essais préliminaires en données probantes à grande échelle issues du monde réel, soutenant l'utilisation des deux médicaments dans le HFpEF cardiométabolique au-delà des populations étroitement définies dans les essais. Bien que le double mécanisme GIP/GLP-1 du tirzépatide induise une perte de poids plus importante, cela ne s'est pas traduit par une réduction supérieure des événements cardiovasculaires sur la période d'étude. Les médecins peuvent vraisemblablement utiliser l'un ou l'autre de ces agents en toute confiance dans ce contexte, en se guidant sur la tolérance, les préférences du patient et le coût.