Le sémaglutide réduit le poids de 9 kg et inverse le prédiabète chez les patients atteints de schizophrénie

Les patients atteints de schizophrénie meurent en moyenne 15 à 20 ans plus tôt que la population générale, principalement en raison de maladies cardiovasculaires et du diabète de type 2. Les antipsychotiques de deuxième génération (ADG), piliers du traitement, aggravent considérablement la santé métabolique en favorisant la prise de poids, la résistance à l'insuline et la dyslipidémie. Malgré ce risque bien connu, des interventions pharmacologiques efficaces pour cette population sont restées insaisissables — jusqu'à présent.

L'essai HISTORI (NCT05193578) était un essai contrôlé randomisé multicentrique, en double aveugle et contrôlé par placebo, mené dans des services de santé mentale communautaires de deux régions danoises entre janvier 2022 et mai 2024. Les chercheurs ont recruté 154 adultes âgés de 18 à 60 ans, traités par ADG, atteints de schizophrénie, de prédiabète (HbA1c 5,7 %–6,4 %) et de surpoids ou d'obésité (IMC ≥27). Les participants ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir du sémaglutide sous-cutané — titré jusqu'à 1,0 mg/semaine sur 8 semaines — ou un placebo correspondant pendant 30 semaines. Le critère d'évaluation principal était la variation de l'HbA1c ; les critères secondaires comprenaient le poids corporel, la sévérité des symptômes de la schizophrénie (PANSS-6) et la qualité de vie physique et mentale (SF-36v2).

Les résultats étaient frappants. Le sémaglutide a réduit l'HbA1c de 0,46 point de pourcentage (IC à 95 %, −0,56 à −0,36) par rapport au placebo, avec 81 % des patients traités par sémaglutide atteignant la normoglycémie (HbA1c <5,7 %) contre seulement 19 % dans le groupe placebo (P<,001). Le poids corporel a diminué d'une moyenne de 9,21 kg (IC à 95 %, −11,68 à −6,75). Les bénéfices cardiométaboliques s'étendaient aux lipides : le cholestérol HDL a augmenté de 10,81 mg/dL (P=,007) et les triglycérides ont diminué de 29,20 mg/dL (P=,03). La qualité de vie physique s'est améliorée de 3,75 points sur le SF-36v2 (P=,001).

Fait crucial, le sémaglutide n'a pas aggravé les résultats psychiatriques. Les scores PANSS-6 et la qualité de vie mentale sont restés statistiquement inchangés entre les groupes, répondant directement à une préoccupation majeure de sécurité dans cette population. Le taux d'achèvement de l'essai était élevé — 96 % dans le groupe sémaglutide et 87 % dans le groupe placebo — ce qui suggère une bonne tolérance. Les événements indésirables gastro-intestinaux étaient plus fréquents avec le sémaglutide, conformément à son profil connu, mais les taux d'événements indésirables graves ne différaient pas significativement entre les groupes, bien qu'un taux d'hospitalisation légèrement plus élevé ait été noté dans le groupe sémaglutide.

Ces résultats ont une pertinence clinique immédiate. Ils apportent les premières preuves solides issues d'un essai contrôlé randomisé que les agonistes des récepteurs GLP-1 peuvent inverser le prédiabète et réduire substantiellement le poids chez les patients traités par ADG atteints de schizophrénie — une population historiquement exclue des essais d'intervention métabolique. La durée de 30 semaines et la dose maximale relativement modeste (1,0 mg contre les 2,4 mg utilisés pour l'obésité) suggèrent que des bénéfices encore plus importants pourraient être obtenus. Les psychiatres et les endocrinologues devraient envisager le sémaglutide dans le cadre d'une prise en charge cardiométabolique intégrée pour ce groupe à haut risque.