Le ciblage des cellules sénescentes montre des résultats prometteurs dans le traitement des maladies pulmonaires liées à l'âge

La sénescence cellulaire représente un mécanisme essentiel sous-jacent au vieillissement pulmonaire et aux maladies pulmonaires liées à l'âge. Cette revue exhaustive d'Ozdemir et ses collègues propose une analyse approfondie de la façon dont les cellules sénescentes contribuent à la pathologie pulmonaire et explore les stratégies thérapeutiques émergentes ciblant ces cellules.

Les auteurs examinent les mécanismes moléculaires à l'origine de la sénescence cellulaire, notamment les voies de réponse aux dommages de l'DNA (p53/p21, p16INK4a/RB), la signalisation mTOR et l'activation de la p38 MAPK. Ils décrivent en détail comment les différents types de sénescence — réplicative, induite par le stress, induite par un oncogène et induite par une thérapie — contribuent chacun de manière distincte à la progression des maladies pulmonaires. Le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) occupe une place particulièrement importante : il comprend des cytokines inflammatoires, des chimiokines et des facteurs de croissance qui favorisent l'inflammation chronique et la dysfonction tissulaire.

La revue met en évidence une hétérogénéité importante au sein des populations de cellules sénescentes dans le poumon, affectant divers types cellulaires, dont les cellules épithéliales alvéolaires, les fibroblastes et les cellules endothéliales. Cette diversité cellulaire engendre des « sénotypes » distincts, caractérisés par des profils SASP et des conséquences fonctionnelles différents. Dans des maladies telles que la BPCO et la fibrose pulmonaire idiopathique, les cellules sénescentes perdent leur capacité régénératrice tout en sécrétant des facteurs qui entretiennent l'inflammation et favorisent le remodelage fibrotique.

Deux grandes approches thérapeutiques semblent prometteuses : les sénolytiques, qui éliminent sélectivement les cellules sénescentes par apoptose ciblée, et les sénomorphiques (sénostatiques), qui suppriment les effets délétères du SASP sans éliminer les cellules. Des composés naturels tels que la quercétine, la fisétine et le resvératrol, ainsi que des médicaments repositionnés comme le dasatinib, le navitoclax, la metformin et la rapamycin, font actuellement l'objet d'essais cliniques. Des approches novatrices en cours de développement comprennent les inhibiteurs de HSP90, les cellules CAR-T sénolytiques et les systèmes d'administration ciblée de médicaments.

Les auteurs soulignent que la translation réussie des sénothérapeutiques se heurte à plusieurs obstacles, notamment l'hétérogénéité cellulaire, la spécificité de l'administration des médicaments, les préoccupations relatives à la sécurité à long terme, ainsi que la nécessité de disposer de biomarqueurs robustes pour identifier les populations de cellules sénescentes. Les perspectives futures s'orientent vers des approches de médecine personnalisée et des thérapies combinées adaptées à des sous-types spécifiques de cellules sénescentes et à des contextes pathologiques particuliers.