Le combo sénolytique Dasatinib et Quercetin répare la perte osseuse chez les souris diabétiques

L'ostéoporose diabétique de type 2 (T2DOP) est un trouble osseux métabolique grave dans lequel l'hyperglycémie chronique, la résistance à l'insuline et la sénescence cellulaire altèrent collectivement la qualité osseuse et augmentent le risque de fracture — même lorsque la densité minérale osseuse semble normale. L'accumulation de cellules sénescentes est une caractéristique commune au diabète de type 2 et à la fragilité squelettique, ce qui fait des sénolytiques un concept thérapeutique prometteur. L'association Dasatinib (un inhibiteur de tyrosine kinase) et Quercetin (un flavonoïde), collectivement désignée D+Q, est l'une des associations sénolytiques les plus étudiées en contexte clinique ; pourtant, son impact spécifique sur la T2DOP et l'axe intestin-os n'avait pas encore été caractérisé.

Pour combler ce manque, des chercheurs de l'Université de médecine chinoise de Guangzhou ont établi un modèle murin de T2DOP chez des souris mâles C57BL/6J, par quatre semaines de régime riche en graisses suivi d'injections de streptozotocine. Les animaux ont été répartis en groupes contrôle, modèle T2DOP non traité et traité par D+Q (n=6 par groupe), avec une administration de D+Q par gavage pendant 7 semaines à la dose de 50 mg/kg chacun.

L'analyse micro-CT du fémur a montré que le traitement D+Q améliorait significativement les paramètres osseux trabéculaires — notamment le rapport volume osseux/volume total (BV/TV), l'épaisseur trabéculaire (Tb.Th) et le nombre de travées (Tb.N) — tout en réduisant la séparation trabéculaire (Tb.Sp) et l'indice de modèle structurel (SMI) par rapport aux souris T2DOP non traitées. Les colorations histologiques ont confirmé une réduction de l'activité ostéoclastique (coloration TRAcP) ainsi qu'un meilleur équilibre de la graisse médullaire (coloration H&E). L'histologie hépatique a également révélé une diminution de l'accumulation lipidique. La prise de poids corporel et la glycémie à jeun étaient toutes deux significativement atténuées dans le groupe D+Q.

Le séquençage du microbiome intestinal par ARNr 16S a révélé que D+Q modifiait substantiellement la composition du microbiote intestinal. Au niveau de la famille, les taxons bénéfiques producteurs d'AGCC — Lachnospiraceae et Bacteroides — étaient enrichis, tandis que le genre pro-inflammatoire Mucispirillum était réduit. Ces modifications concordaient avec l'amélioration des paramètres métaboliques et osseux. La métabolomique sérique par LC-MS/MS (analyse PLS-DA, VIP>1,0, p<0,05) a identifié une surexpression significative des voies du métabolisme des acides aminés et des métabolites liés aux AGCC, associée à une sous-expression du cholestérol, des triglycérides et des glycérophospholipides chez les souris traitées par D+Q. Des AGCC tels que l'acétate et le butyrate sont connus pour inhiber l'ostéoclastogenèse via la signalisation FFAR2, fournissant un lien mécanistique plausible entre les modifications du microbiome et la protection osseuse.

L'immunohistochimie a en outre révélé que D+Q activait l'autophagie dans le tissu osseux, comme l'indiquent l'augmentation de l'expression de LC3A/B et de Beclin1 ainsi que la diminution de l'accumulation de P62 — résultats cohérents avec l'élimination des cellules sénescentes et dysfonctionnelles. Les auteurs proposent que la restauration du flux autophagique constitue un mécanisme central par lequel D+Q atténue la T2DOP, en complément de ses effets sur l'axe intestin-métabolites. Ensemble, ces résultats présentent D+Q comme une intervention multi-mécanistique ciblant simultanément la sénescence, la dysbiose intestinale et le dysfonctionnement métabolique dans la T2DOP.