Axe SENP1-Sirt3 : protection des cellules souches pulmonaires contre les dommages oxydatifs et la fibrose

La fibrose pulmonaire est en partie due à l'incapacité des cellules épithéliales alvéolaires de type II (AT2) — les cellules souches résidentes du poumon — à réparer correctement les tissus lésés. Lorsque les cellules AT2 ne peuvent pas proliférer et se différencier en cellules alvéolaires de type I, elles peuvent à la place se bloquer dans un état « transitionnel » pathologique marqué par la Kératine 8 (KRT8+), sécrétant des signaux pro-fibrotiques qui activent les fibroblastes et provoquent une cicatrisation. Comprendre ce qui fait basculer les cellules AT2 vers un dysfonctionnement est donc essentiel pour développer des thérapies anti-fibrotiques.

Cette étude s'est concentrée sur l'axe SENP1-Sirt3, une voie de régulation mitochondriale dans laquelle la protéase spécifique des SUMO SENP1 retire les modifications SUMO de la désacétylase Sirtuin 3 (Sirt3), l'activant ainsi. La Sirt3 active désacétyle la Superoxyde Dismutase 2 (SOD2), renforçant son activité antioxydante et réduisant les ROS mitochondriaux. Les chercheurs ont montré que la lésion pulmonaire induite par la bléomycine (BLM) chez la souris et dans les cellules A549 supprime la SENP1 mitochondriale, entraînant une hyper-SUMOylation de Sirt3, une acétylation mitochondriale élevée, une accumulation de ROS et des dommages structurels mitochondriaux incluant une perte de crêtes et un gonflement matriciel.

Pour tester si la restauration de cet axe est protectrice, l'équipe a généré des souris knock-in Sirt3 K223R, dans lesquelles le site principal de SUMOylation (lysine 223) est muté en arginine, mimant de façon constitutive l'activation de SENP1. Dans les modèles BLM, les souris Sirt3 K223R ont présenté une survie nettement améliorée aux fortes doses, une perte de poids moindre, une réduction du nombre de cellules et des protéines du lavage bronchoalvéolaire, des taux plus faibles de TNF-α et d'IL-6 au jour 7, ainsi qu'un dépôt de collagène et des scores de fibrose d'Ashcroft significativement atténués au jour 14, par rapport aux témoins de type sauvage. Les marqueurs fibrotiques collagène I et α-SMA étaient également nettement réduits.

Le profilage transcriptomique des cellules AT2 triées au jour 7 a révélé que les cellules Sirt3 K223R régulaient à la baisse la signalisation par les chimiokines, l'apoptose, les dommages oxydatifs, la signalisation IL-5 et les voies des métalloprotéases matricielles, par rapport aux cellules AT2 de type sauvage lésées. Les voies régulées à la hausse comprenaient la signalisation Wnt/β-caténine, la biosynthèse des lipides et du cholestérol (SREBP, PPAR, synthèse des acides gras) et les programmes associés à la pluripotence — tous cohérents avec une capacité souche et régénérative accrue des cellules AT2. Sur le plan fonctionnel, les cellules AT2 Sirt3 K223R ont montré une prolifération plus importante (incorporation d'EdU), un nombre plus élevé de cellules proSPC+, une traçabilité de lignage plus efficace vers les cellules AT1, et une réduction marquée de la population de cellules transitionnelles pro-fibrotiques KRT8+. La supplémentation en N-acétylcystéine (NAC) chez des souris BLM de type sauvage a reproduit les effets protecteurs du K223R, confirmant que l'élimination des ROS est le mécanisme déterminant.

Ces résultats établissent l'axe SENP1-Sirt3-SOD2 comme un nœud central régissant la résilience des cellules AT2 sous stress oxydatif. Ils suggèrent que des stratégies pharmacologiques visant à activer cet axe — ou une supplémentation antioxydante directe — pourraient représenter des approches thérapeutiques viables pour préserver la fonction des cellules AT2 et ralentir la progression fibrotique dans des pathologies telles que la fibrose pulmonaire idiopathique.