Une seule injection de pénicilline traite la syphilis précoce aussi efficacement que trois doses hebdomadaires

Les taux de syphilis ont fortement augmenté tout au long du XXIe siècle, avec une syphilis congénitale proche de niveaux records aux États-Unis et des taux disproportionnés de co-infection au VIH parmi les personnes touchées. Bien qu'une injection intramusculaire unique de 2,4 million d'unités (MU) de benzathine pénicilline G (BPG) soit la norme de soins recommandée par le CDC pour la syphilis précoce depuis des décennies, de nombreux cliniciens — en particulier dans les structures de prise en charge du VIH — ont régulièrement administré trois doses hebdomadaires par crainte que l'immunosuppression ne compromette la réponse au traitement. Aucun essai randomisé définitif n'avait jusqu'alors tranché cette controverse.

Hook et ses collègues ont mené un essai randomisé multicentrique de non-infériorité en ouvert dans dix centres américains entre octobre 2018 et mars 2022. Des adultes âgés de 18 ans et plus, présentant une syphilis précoce confirmée (primaire, secondaire ou latente précoce), ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit une injection unique de BPG (2,4 MU), soit trois injections hebdomadaires de BPG (7,2 MU au total). Le critère d'évaluation principal était une diminution ≥4 fois du titre du Rapid Plasma Reagin (RPR) ou une séroréversion du RPR à six mois. Une marge de non-infériorité de 10 % avait été préspécifiée. Sur 249 participants inclus, 199 étaient évaluables à six mois. La cohorte était majoritairement masculine (97 %), noire (62 %) et non hispanique (95 %) ; 61 % vivaient avec le VIH, dont 92 % sous thérapie antirétrovirale et 77 % avec un nombre de CD4 supérieur à 350 cellules/mm³.

Dans l'analyse en intention de traiter, la réponse sérologique était de 76 % (IC 95 % : 68–82 %) dans le groupe dose unique et de 70 % (IC 95 % : 61–77 %) dans le groupe trois doses. Le test de Farrington-Manning a donné une différence de −0,06 avec une borne supérieure de l'IC 90 % de 0,03 — inférieure à la marge de non-infériorité de 0,10 — confirmant que le traitement en dose unique est non inférieur. Les résultats per protocole étaient concordants : 77 % contre 71 %. Fait notable, aucune rechute clinique ni aucun échec thérapeutique n'a été observé dans l'un ou l'autre bras. Le statut VIH n'a pas modifié les résultats : parmi les personnes vivant avec le VIH, les taux de réponse étaient de 76 % (une dose) contre 71 % (trois doses). Même parmi ceux dont le nombre de CD4 était inférieur à 200 cellules/mm³, 69 % ont atteint une réponse sérologique ≥4 fois.

Plusieurs résultats secondaires apportent un éclairage clinique supplémentaire. La syphilis latente précoce présentait un taux de réponse sérologique plus faible (65 %) comparé aux stades primaire ou secondaire (77 %), ce qui est cohérent avec la littérature antérieure. Les participants ayant présenté une réaction de Jarisch-Herxheimer après le traitement initial étaient significativement plus susceptibles de répondre sur le plan sérologique (85 % contre 69 %), ce qui suggère que cette réponse inflammatoire post-traitement pourrait constituer un marqueur substitutif d'un effet thérapeutique robuste. Les effets indésirables étaient fréquents mais gérables : une douleur au site d'injection a touché 76 % du groupe dose unique et 85 % du groupe trois doses, et des réactions de Jarisch-Herxheimer sont survenues chez 24 % de l'ensemble des participants. Trois effets indésirables graves ont été recensés, aucun attribué à la BPG.

Les implications sont considérables. La dose unique de BPG simplifie le traitement, réduit la contrainte pour les patients, favorise la gestion des anti-infectieux et revêt une importance cruciale lors des pénuries mondiales récurrentes de BPG qui ont à plusieurs reprises entravé les programmes de lutte contre la syphilis. L'essai a été interrompu prématurément en raison de ralentissements des inclusions liés à la COVID-19, n'atteignant pas son objectif de 420 participants, bien que des analyses de futilité aient confirmé que les taux de réponse observés d'environ 79 % dans les deux bras offraient tout de même une puissance de 80 %. L'étude était également majoritairement masculine et menée aux États-Unis, ce qui limite la généralisabilité des résultats aux femmes et aux populations mondiales. Ces données fournissent néanmoins les preuves les plus solides à ce jour que trois doses de BPG n'offrent aucun avantage clinique ou sérologique par rapport à une seule dose pour la syphilis précoce non compliquée, quel que soit le statut VIH.