SIRT7 contrôle le pouvoir anticancéreux des lymphocytes T via le métabolisme des acides aminés et des lipides

**Pourquoi c'est important :** Les lymphocytes T sont les principaux agents tueurs de cellules cancéreuses du système immunitaire, mais leur fonction dépend de programmes métaboliques finement régulés. Comprendre comment les mécanismes épigénétiques et post-traductionnels modulent le métabolisme des lymphocytes T pourrait ouvrir de nouvelles stratégies d'immunothérapie, notamment pour les patients répondant mal aux inhibiteurs de points de contrôle actuels.

**Ce qui a été étudié :** Les chercheurs se sont concentrés sur SIRT7, le membre le moins caractérisé de la famille des sirtuines, des désacylases dépendantes du NAD⁺. En utilisant des souris knock-out totaux pour Sirt7 (Sirt7⁻/⁻) et des souris knock-out conditionnels spécifiques aux lymphocytes T (Sirt7^fl/fl Cd4-Cre), ils ont réalisé des profilages en protéomique, en lysine succinylome et en acétylome sur des tissus spléniques afin de cartographier les substrats de SIRT7 et ses conséquences métaboliques en aval.

**Principaux résultats :** SIRT7 est fortement exprimé dans les tissus immunitaires, notamment dans les cellules immunitaires adaptatives dont les lymphocytes T, et se localise en partie dans les mitochondries. L'analyse du succinylome a révélé que la perte de SIRT7 entraîne une hypersuccinylation des enzymes de la voie du catabolisme des BCAA (par exemple, les composants du complexe cétoacide déshydrogénase à chaîne ramifiée), augmentant ainsi leur activité. Cela provoque une production excessive d'acyl-CoA et une synthèse accrue d'acides gras. Chez les souris knock-out spécifiques aux lymphocytes T, les métabolites des BCAA et les acides gras s'accumulent, entraînant une réduction de la sécrétion d'IFN-γ, une altération de la prolifération et de l'activation, ainsi qu'une exhaustion accélérée. Fait notable, deux stratégies de restauration — le traitement par BT2 (un inhibiteur de BCKDK qui réduit le flux des BCAA) ou un régime sans BCAA — ont atténué le dysfonctionnement des lymphocytes T, tandis qu'une supplémentation exogène en acides gras l'a aggravé, confirmant le caractère causal de cet axe métabolique.

**Implications :** SIRT7 agit comme un frein moléculaire sur le catabolisme des BCAA via la désuccinylation des protéines, prévenant ainsi la surcharge lipidique en aval qui compromet la fonction effectrice des lymphocytes T. Cela positionne SIRT7 comme un nouveau point de contrôle métabolique dans l'immunité antitumorale. Des stratégies thérapeutiques visant à stimuler l'activité de SIRT7 dans les lymphocytes T, ou à réduire pharmacologiquement le catabolisme des BCAA, pourraient améliorer l'efficacité de l'immunothérapie anticancéreuse. L'étude enrichit également la carte fonctionnelle de la succinylation des lysines en tant que modification régulatrice dans le métabolisme immunitaire.

**Limites :** L'étude repose principalement sur des modèles murins, et sa transposition à la biologie des lymphocytes T humains nécessite une validation. L'étendue complète des cibles de désuccinylation de SIRT7 au-delà des enzymes du catabolisme des BCAA reste incomplètement définie, et la contribution relative de l'acétylation par rapport à la succinylation aux fonctions immunologiques de SIRT7 doit être davantage précisée.