L'apnée du sommeil perturbe l'élimination des déchets cérébraux via une défaillance de la signalisation adénosinergique

L'apnée obstructive du sommeil (AOS) touche des centaines de millions de personnes dans le monde et est fortement associée au déclin cognitif ainsi qu'à un risque accru de maladie d'Alzheimer et d'autres affections neurodégénératives. Le système glymphatique du cerveau — un réseau de canaux liquidiens qui élimine les déchets métaboliques, notamment l'amyloïde et la tau — est connu pour fonctionner principalement pendant le sommeil. Il était suspecté que les perturbations de l'oxygénation liées à l'AOS nuisent à ce système, mais le mécanisme biologique précis restait mal compris.

Cette étude a utilisé un modèle murin d'hypoxie intermittente chronique (HIC), le schéma d'oxygénation caractéristique de l'AOS, afin d'analyser l'évolution de la fonction glymphatique dans le temps. Les chercheurs ont eu recours à des tests d'échange liquidien par traceurs, à l'imagerie biphotonique in vivo, à des tâches comportementales, ainsi qu'à des outils génétiques et pharmacologiques pour disséquer les mécanismes sous-jacents.

L'un des principaux résultats est que l'effet de l'hypoxie sur la fonction glymphatique est biphasique. Une hypoxie intermittente de courte durée (aiguë) a transitoirement augmenté l'afflux et l'efflux du liquide cérébrospinal, tandis qu'une HIC prolongée a produit l'effet inverse — dégradant progressivement le transport glymphatique, perturbant la polarisation de la protéine de canal hydrique AQP4 autour des vaisseaux sanguins, réduisant la pulsatilité vasculaire et altérant la mémoire de travail spatiale chez des souris mâles. La HIC a également réduit les niveaux extracellulaires d'adénosine et supprimé le métabolisme énergétique cérébral.

La percée mécanistique a consisté à identifier les transporteurs nucléosidiques d'équilibre (ENT1 et ENT2) comme régulateurs centraux de ce processus. Ces transporteurs assurent normalement le transfert de l'adénosine à travers les membranes cellulaires. Dans le contexte de la HIC, leur expression modifiée appauvrit l'adénosine extracellulaire, ce qui perturbe à son tour la polarisation de l'AQP4 et la dynamique vasculaire essentielles au flux glymphatique. La délétion génétique de l'AQP4 a confirmé son rôle indispensable. L'inhibition ou la délétion de ENT1/ENT2 a restauré la disponibilité de l'adénosine, normalisé la distribution de l'AQP4 et rétabli à la fois la fonction glymphatique et les performances cognitives.

Ces résultats définissent une voie moléculaire claire reliant la perturbation de l'oxygénation à l'accumulation de déchets cérébraux, positionnant la signalisation ENT-adénosine comme cible thérapeutique potentielle dans la neurodégénérescence liée à l'AOS. L'étude ayant été menée exclusivement sur des souris mâles, la transposition à la femme et à l'être humain nécessite des investigations complémentaires.