Le médicament combiné SRN-901 prolonge l'espérance de vie des souris de 33 % et réduit considérablement la fragilité dans un essai en fin de vie
Un médicament oral à cinq composants ciblant mTOR, l'autophagie, NAD+ et la sénescence a prolongé l'espérance de vie médiane de 33 % et réduit la progression de la fragilité de 70 % chez des souris âgées.
Résumé
SRN-901, un nouveau médicament oral combiné contenant de l'urolithine A, de la quercétine, du nicotinamide riboside, de l'acide alpha-lipoïque et le SRN-820 propriétaire de Seragon, a été testé chez des souris C57BL/6 âgées de 18 mois soumises à un régime de type occidental jusqu'à leur mort naturelle. Les souris traitées ont présenté une augmentation de 33 % de l'espérance de vie médiane restante par rapport au placebo (rapport de risque de 0,54, représentant une réduction de 46 % du risque de décès). La progression de la fragilité a été atténuée de 70 %. Les analyses transcriptomiques ont mis en évidence une modulation bénéfique des ensembles de gènes liés à l'inflammation, à l'apoptose, à la réparation du DNA et à la maladie d'Alzheimer. Le profilage métabolomique a révélé un profil de métabolites sanguins ressemblant davantage à celui de souris plus jeunes, avec une régulation à la hausse du métabolisme du glutathion. La rapamycine a également prolongé l'espérance de vie, mais NMN et NR seuls n'ont pas atteint le seuil de significativité, ce qui suggère qu'une approche combinée ciblant plusieurs voies est plus efficace que les approches reposant sur un seul précurseur du NAD+.
Résumé détaillé
Le vieillissement est conduit par de multiples processus biologiques interconnectés — inflammation chronique, dysfonctionnement mitochondrial, sénescence cellulaire, déplétion en NAD+ et autophagie altérée — qu'aucune intervention à cible unique ne permet de traiter de manière adéquate. SRN-901 a été explicitement conçu pour agir simultanément sur plusieurs de ces voies, en combinant un modulateur de la voie PI3K/Akt/mTOR (SRN-820), l'activateur de mitophagie urolithin A, le flavonoïde sénolytique et anti-inflammatoire quercétine, le précurseur NAD+ nicotinamide riboside (NR) et l'antioxydant acide alpha-lipoïque dans une formulation orale unique.
L'étude a recruté 160 souris C57BL/6 (80 mâles, 80 femelles) à l'âge de 15 mois, les a fait vieillir jusqu'à 18 mois pour modéliser une intervention en fin de vie, puis les a randomisées entre SRN-901 (n=44), placebo (n=44), rapamycine (n=24), NMN (n=24) ou NR (n=24). Tous les groupes sous gavage ont reçu le traitement six jours par semaine. Les animaux ont été maintenus sous un régime occidental riche en graisses (45% kcal provenant des lipides) afin de modéliser les conditions métaboliques humaines. Le critère de jugement principal était l'âge au décès naturel ou à l'euthanasie humanitaire. Les critères secondaires comprenaient l'indice de fragilité (score validé à 24 paramètres), la transcriptomique sur sang total (RNA-seq ; NovaSeq 6000 ; n=24/groupe) et la métabolomique non ciblée (UPLC-TripleTOF ; n=12/groupe).
Les souris traitées par SRN-901 ont atteint une augmentation de 33% de l'espérance de vie médiane restante par rapport au placebo (Cox HR=0,54 ; p<0,001). La rapamycine a également prolongé l'espérance de vie de manière significative, tandis que ni le NMN ni le NR seul n'ont atteint la significativité statistique — un résultat que les auteurs interprètent comme la preuve que le ciblage multi-voies est supérieur à la supplémentation en précurseur NAD+ unique à ces doses. Les scores d'indice de fragilité, normalisés par rapport à la valeur de référence prétraitement, ont progressé jusqu'à 1,17 chez les souris SRN-901 contre 1,57 dans le groupe contrôle au jour 128, représentant une atténuation de 70% de la progression de la fragilité (p<0,001). L'incidence tumorale a également été enregistrée à la nécropsie dans l'ensemble des groupes.
L'analyse transcriptomique réalisée avec DESeq2 et edgeR a identifié des gènes différentiellement exprimés (|log2FC|>1, p<0,05 ajusté selon BH) enrichis dans des voies liées à l'inflammation, l'apoptose, la réparation de l'ADN et la régulation de la longévité (KEGG mmu04211). L'analyse GSEA effectuée sur les ensembles de gènes Hallmark de MSigDB et le recoupement avec les bases de données GenAge, SynergyAge et Aging Atlas ont confirmé des signatures pertinentes pour le vieillissement. Il est notamment à souligner que des ensembles de gènes associés à la pathologie de la maladie d'Alzheimer ont été modulés — soulevant la possibilité de bénéfices liés à la neurodégénérescence. Le profilage métabolomique a identifié des modifications métaboliques liées à l'âge qui ont été atténuées par SRN-901, les animaux traités présentant un profil métabolique se rapprochant davantage de celui de souris plus jeunes. La surexpression de la biosynthèse du glutathion et des voies antioxydantes associées constituait un résultat majeur, cohérent avec l'inclusion de l'acide alpha-lipoïque et de l'urolithin A.
Ces résultats positionnent SRN-901 comme un candidat multi-cibles prometteur pour la longévité, bien que des réserves importantes s'imposent : l'étude est exclusivement réalisée chez la souris, elle a été intégralement financée par Seragon (le développeur du médicament), l'identité précise et le mécanisme d'action de SRN-820 demeurent propriétaires, et le contexte de régime occidental — bien que cliniquement pertinent — peut ne pas se généraliser à tous les profils alimentaires. La transposition à l'être humain nécessitera une réplication indépendante, des études de pontage pharmacocinétique et des essais contrôlés randomisés.
Principales conclusions
- SRN-901 extended median remaining lifespan by 33% in aged Western-diet-fed mice (HR=0.54, 46% reduced death risk).
- Frailty progression was attenuated by 70% over 128 days of treatment versus placebo (p<0.001).
- Rapamycin extended lifespan; NMN and NR alone did not reach significance, supporting multi-pathway combination strategies.
- Transcriptomics showed beneficial modulation of inflammation, apoptosis, DNA repair, and Alzheimer's-related gene sets.
- Metabolomic profiling revealed glutathione pathway upregulation and a blood metabolite profile resembling younger mice.
Méthodologie
160 souris C57BL/6 randomisées à 18 mois dans les groupes SRN-901, placebo, rapamycine, NMN ou NR sous régime occidental riche en graisses jusqu'à la mort naturelle ; fragilité évaluée par un index de 24 paramètres ; RNA-seq sur sang total (DESeq2/edgeR) et métabolomique UPLC-MS non ciblée réalisées sur des sous-groupes. Les investigateurs effectuant la cotation de la fragilité et l'analyse de l'espérance de vie étaient en aveugle quant à l'attribution des traitements.
Limites de l'étude
L'étude est menée exclusivement sur des souris et financée par Seragon, le développeur du médicament, ce qui introduit des conflits d'intérêts potentiels. Le composant propriétaire SRN-820 n'est pas entièrement caractérisé publiquement, ce qui limite la reproductibilité. Le contexte du régime occidental et la souche spécifique C57BL/6 pourraient ne pas être généralisables à des populations humaines diverses ou à d'autres habitudes alimentaires.
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