Le facteur de cellules souches HGF inverse le vieillissement rénal en corrigeant la surcharge mitochondriale en cuivre

La lésion rénale aiguë (LRA) évolue fréquemment vers une maladie rénale chronique, en partie parce que les cellules épithéliales tubulaires rénales (CETR) lésées entrent dans un état sénescent sous l'effet d'un dysfonctionnement mitochondrial. La surcharge en cuivre dans les mitochondries est de plus en plus reconnue comme un facteur déclenchant de ce dysfonctionnement, mais les mécanismes moléculaires reliant la thérapie par cellules souches à la gestion mitochondriale du cuivre restaient mal compris.

Cette étude a utilisé un modèle murin d'ischémie-reperfusion rénale unilatérale (IRu) traité par transplantation sous-capsulaire rénale de hUC-MSCs incorporées dans du collagène. Sur 14 jours, le traitement par hUC-MSCs a significativement amélioré la créatinine sérique et l'azote uréique sanguin, réduit la fibrose et diminué les marqueurs canoniques de sénescence, notamment l'activité SA-β-galactosidase, p53, p21 et p16. De façon déterminante, les niveaux de STAT3 phosphorylé en sérine-727 (STAT3pSer727) et de la chaperonne mitochondriale du cuivre COX17 étaient tous deux élevés par le traitement aux hUC-MSCs.

Le séquençage de l'ARN du tissu rénal a identifié l'homéostasie du cuivre et le complexe IV de la chaîne respiratoire comme les voies les plus enrichies chez les animaux traités par MSCs. Lorsque HGF a été réprimé dans les hUC-MSCs par shRNA lentiviral, tous les effets protecteurs ont été annulés : STAT3pSer727 a diminué, COX17 a baissé, le cuivre mitochondrial s'est accumulé et la sous-unité mt-Co1 du complexe IV a été réduite. L'inhibition pharmacologique du récepteur de HGF, cMet (SGX-523), a reproduit ces effets in vivo, confirmant que HGF signale via cMet pour activer l'axe STAT3 mitochondrial.

Des études mécanistiques combinant co-immunoprécipitation, amarrage moléculaire (ZDOCK 3.0.2) et simulation de dynamique moléculaire tout-atome (AMBER 20) ont démontré que STAT3pSer727 forme un complexe stable et étroit avec COX17. La forme phosphorylée présentait une énergie de liaison nettement plus faible, moins de fluctuations structurales (RMSF/RMSD) et des liaisons hydrogène plus stables par rapport à STAT3 non phosphorylé, indiquant que la phosphorylation en sérine-727 est spécifiquement requise pour une interaction productive avec COX17. Dans des modèles hypoxie-réoxygénation de CETR murines primaires, le blocage de HGF ou de cMet par des anticorps neutralisants a réduit la translocation mitochondriale de STAT3 ; l'inhibition pharmacologique de mitoSTAT3 par mtcur-1 a ensuite diminué COX17 et mt-Co1. La répression de COX17 seule était suffisante pour altérer l'activité du complexe IV, augmenter le cuivre mitochondrial et intracellulaire, élever les ROS, effondrer le potentiel de membrane mitochondrial, ouvrir le pore de transition de perméabilité mitochondriale, réduire la production d'ATP et accélérer la sénescence des CETR.

L'ensemble des données établit un axe paracrine linéaire : HGF dérivé des hUC-MSCs → cMet → STAT3pSer727 → translocation mitochondriale → interaction avec COX17 → intégrité du complexe IV → efflux de cuivre et synthèse d'ATP → réduction de la sénescence des CETR. Ce travail identifie mitoSTAT3 et COX17 comme des cibles thérapeutiques potentielles reliant la thérapie par MSCs au métabolisme mitochondrial du cuivre et au vieillissement rénal post-LRA, avec des implications potentielles pour des stratégies thérapeutiques ciblant les voies adjacentes à la cuproptose dans la maladie rénale.