La TEP tau surpasse les tests sanguins pour suivre le déclin cognitif précoce dans la maladie d'Alzheimer

Démontrer qu'un traitement modifie véritablement la maladie d'Alzheimer — plutôt que de simplement altérer un biomarqueur — nécessite de montrer que les changements de biomarqueurs au niveau individuel sont liés à une amélioration clinique. Or, ce type de corrélation concomitante entre biomarqueur et cognition est rarement rapporté. Cette étude issue du programme A4/LEARN visait à quantifier précisément ces relations dans la maladie d'Alzheimer préclinique, en se concentrant sur la tau phosphorylée plasmatique 217 (p-tau217) et le tau PET au flortaucipir (18F) dans plusieurs régions cérébrales.

L'étude s'appuyait sur des données longitudinales portant sur 1 707 adultes âgés cognitivement non atteints (65–85 ans), dont 1 169 présentaient un PET amyloïde élevé (Aβ+). Une sous-étude de tau PET incluait 443 participants avec jusqu'à cinq examens sur un suivi médian de 4,8 ans. La cognition était mesurée à l'aide du Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC). Des modèles mixtes longitudinaux conjoints bayésiens ont permis d'estimer les corrélations entre les trajectoires individuelles de tau PET, de p-tau217 plasmatique et du PACC.

Pour le tau PET, 22 des 28 régions cérébrales présentaient une accumulation significative chez les participants Aβ+ à 36 mois. Le gyrus temporal inférieur montrait la taille d'effet la plus importante (ES=1,12). Quinze régions, dont le gyrus temporal moyen et le lobule pariétal inférieur, démontraient une accélération significative de l'accumulation au fil du temps, tandis que le cortex entorhinal présentait le taux instantané le plus élevé au départ. De façon cruciale, les changements dans les régions frontopariétales du tau PET étaient fortement corrélés au déclin cognitif concomitant : précuneus ρ=−0,65, lobule pariétal supérieur ρ=−0,64, cortex frontal moyen caudal ρ=−0,63, et cuneus ρ=−0,68. Ces robustes corrélations concomitantes positionnent le tau PET comme biomarqueur en temps réel de la progression de la maladie.

La p-tau217 plasmatique dressait un tableau différent. La p-tau217 à l'inclusion figurait parmi les meilleurs prédicteurs du déclin cognitif futur (ρ=−0,47), juste après le tau PET du cortex entorhinal (ρ=−0,55). En revanche, les variations longitudinales de la p-tau217 plasmatique n'étaient pas associées aux variations concomitantes du PACC dans la sous-étude tau PET (ρ=−0,03), et ne l'étaient que modestement dans la cohorte plasmatique Aβ+ complète (ρ=−0,24). La p-tau217 plasmatique présentait également une décélération significative au fil du temps chez les participants Aβ+ (χ²=21,7, p<0,001), compatible avec un effet plateau observé dans des travaux antérieurs.

Ces résultats ont des implications directes pour la conception des essais cliniques. La p-tau217 plasmatique est efficace pour le dépistage et la stratification des participants avant le début d'un essai. Le tau PET, notamment dans les régions frontopariétales, est mieux adapté pour servir de critère de jugement concomitant, reflétant si un traitement ralentit en temps réel la progression pathologique parallèlement au bénéfice cognitif. Ensemble, les deux biomarqueurs sont complémentaires : l'un prédit, l'autre suit. Pour les essais testant des thérapies modificatrices de la maladie, la pré-spécification d'analyses de médiation reliant les changements de tau PET aux résultats cliniques pourrait considérablement renforcer les preuves d'une véritable modification de la maladie.