Des nanoparticules d'mRNA de télomérase réduisent drastiquement l'inflammation cérébrale après un traumatisme

Le traumatisme crânien (TBI) touche environ 69 millions de personnes dans le monde chaque année et demeure à ce jour sans aucun traitement modificateur de la maladie approuvé. Au-delà des dommages mécaniques immédiats, le TBI déclenche des cascades secondaires — stress oxydatif, neuroinflammation, dysfonction mitochondriale et vieillissement cellulaire accéléré — qui favorisent une neurodégénérescence progressive et augmentent le risque à long terme de maladie d'Alzheimer, de maladie de Parkinson et d'encéphalopathie traumatique chronique. Parmi ces signaux de vieillissement, le raccourcissement des télomères est apparu à la fois comme un biomarqueur et un acteur pathologique actif après un TBI, sans qu'aucune thérapie n'ait encore ciblé ce mécanisme.

Pour combler cette lacune, l'équipe de recherche a synthétisé un ARNm de TERT murin (mTERT) modifié par pseudouridine et l'a encapsulé dans des nanoparticules lipidiques ionisables (LNPs) à l'aide d'une plateforme NanoAssemblr, obtenant une efficacité d'encapsulation élevée et des propriétés physicochimiques favorables. La formulation a d'abord été validée pour son innocuité sur des cellules neuronales Neuro-2a dans le cadre d'un test de viabilité de 24 à 48 heures, ne montrant aucune cytotoxicité aux concentrations thérapeutiques. Des souris C57BL/6J mâles et femelles âgées de six mois ont ensuite subi une chirurgie d'impact cortical contrôlé (CCI) pour induire un TBI modéré, suivie 30 minutes plus tard d'une injection intraveineuse de mTERT-LNPs ou de contrôles.

L'étude a d'abord établi l'évolution temporelle naturelle de la perturbation de TERT après un TBI : l'ARNm et la protéine TERT corticaux étaient significativement réduits à 3 jours post-lésion (dpi), avec un raccourcissement mesurable des télomères, suivi d'une récupération spontanée partielle à 14 dpi. Le traitement par mTERT-LNPs à 3 dpi a inversé ce schéma — augmentant l'ARNm et la protéine TERT corticaux et restaurant partiellement la longueur des télomères (rapport T/S) par rapport aux souris TBI traitées avec le véhicule. L'imagerie de biodistribution avec des LNPs marquées au Cy5.5 a confirmé la localisation au niveau du cerveau lésé, ainsi qu'une distribution périphérique attendue dans le foie, la rate et les poumons.

Sur le front de la neuroinflammation, l'administration de mTERT-LNPs a significativement réduit l'activation microgliale Iba1+ dans le cortex lésé. Les ARNm de cytokines pro-inflammatoires — TNF-α, IL-1β, IL-6 et IL-18 — ont été supprimés, tandis que les marqueurs anti-inflammatoires TGF-β et IL-10 ont montré des augmentations modestes. La technique RNAscope FISH a confirmé la réduction de l'expression des transcrits TNF-α et IL-1β au niveau cellulaire. Sur le plan systémique, la protéine C-réactive sérique (mesurée par western blot) et le malondialdéhyde (un marqueur de la peroxydation lipidique) étaient tous deux significativement plus faibles chez les animaux traités, témoignant d'une réduction de l'inflammation périphérique et du stress oxydatif sans toxicité organique détectable.

Plusieurs résultats ont présenté des schémas dépendants du sexe, les mâles et les femelles différant dans l'ampleur des réponses cytokiniques et de la restauration des télomères, soulignant l'importance d'inclure les deux sexes dans les études futures. Les principales limites comprennent le court critère d'évaluation primaire à 3 jours (insuffisant pour évaluer la récupération fonctionnelle ou la neurodégénérescence à long terme), l'absence de mesures de résultats comportementaux dans ce premier rapport, et le recours à un seul modèle CCI qui ne reflète pas nécessairement tout le spectre de la pathologie humaine du TBI. L'optimisation des doses et les schémas posologiques répétés restent également à explorer avant toute translation clinique.