Le tirzépatide réduit les calories ingérées lors des repas de 59 % en seulement 3 semaines, les examens cérébraux révèlent pourquoi

Tirzepatide — le double agoniste des récepteurs du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et GLP-1, commercialisé sous les noms Mounjaro et Zepbound — produit certaines des plus importantes pertes de poids jamais enregistrées dans un essai de pharmacothérapie, pourtant les mécanismes comportementaux et neurologiques à l'origine de cette perte de poids sont restés mal compris. Cet essai mécanistique de phase 1 de 6 semaines, publié dans Nature Medicine, a été conçu pour combler cette lacune en caractérisant rigoureusement les effets précoces du tirzepatide sur les apports énergétiques, l'appétit, le comportement alimentaire et l'activité cérébrale chez des adultes en surpoids ou obèses.

L'étude a randomisé 114 adultes non diabétiques (IMC moyen de 36,2 kg/m² ; 85 % de femmes) selon un ratio 1:1:1 entre tirzepatide en insu une fois par semaine (dose progressivement augmentée jusqu'à 10 mg à la semaine 6), placebo en insu, ou liraglutide en ouvert une fois par jour (dose progressivement augmentée jusqu'à 1,8 mg). Le critère de jugement principal était la variation des apports énergétiques lors d'un test de repas standardisé ad libitum à la semaine 3. Les critères secondaires comprenaient l'appétit à jeun et postprandial mesuré par échelle visuelle analogique (EVA), les envies alimentaires (Food Craving Inventory, FCQ-S), la désinhibition, la restriction alimentaire, l'échelle du pouvoir des aliments (susceptibilité à l'environnement alimentaire) et les réponses BOLD en IRM fonctionnelle à des photographies d'aliments évaluées à jeun.

Le résultat principal était sans ambiguïté : le tirzepatide a réduit les apports énergétiques lors du test de repas de 523 kcal par rapport à la valeur initiale, tandis que les participants sous placebo sont restés pratiquement inchangés (+11 kcal), donnant une différence de traitement de −534 kcal (IC à 95 % : −668 à −400, P < 0,0001). À l'aide d'un modèle mixte à mesures répétées, la différence à la semaine 3 par rapport au placebo était de −525 kcal (réduction relative de −59,1 %) et la différence par rapport au liraglutide était de −233 kcal (P = 0,0004), démontrant la supériorité du tirzepatide sur l'agoniste GLP-1 sélectif. À la semaine 6, le tirzepatide avait réduit les apports de 658 kcal (−72,4 % par rapport à la valeur initiale), creusant encore l'écart. Le liraglutide a produit une réduction significative mais moindre d'environ 299 kcal à la semaine 3 (−31,5 %). Le poids corporel a diminué d'environ 3,5 kg avec le tirzepatide contre une variation quasi nulle avec le placebo à la semaine 3.

Sur les critères comportementaux secondaires, le tirzepatide a significativement diminué l'appétit général à jeun, la faim, la consommation alimentaire prospective et l'envie d'aliments sucrés, salés et gras, tout en augmentant la satiété et la sensation de plénitude par rapport au placebo à la semaine 3. De manière notable, le tirzepatide a réduit les envies alimentaires et la susceptibilité aux signaux alimentaires dans l'environnement (Power of Food Scale), ainsi que la désinhibition (tendance à trop manger) — mais n'a pas modifié la restriction alimentaire, ce qui suggère que le médicament réduit la pulsion biologique à manger plutôt qu'il n'augmente la volonté ou le contrôle cognitif sur l'alimentation.

Les résultats en IRM fonctionnelle ont apporté un éclairage neurobiologique inédit. Bien que le tirzepatide n'ait pas modifié de manière statistiquement significative l'activation BOLD en réponse à une large catégorie agrégée d'aliments très appétissants à la semaine 3, il a significativement réduit l'activation des gyri frontal médian et cingulaire, du cortex orbitofrontal (COF) et de l'hippocampe, spécifiquement en réponse à des photographies d'aliments riches en graisses et en sucres. Ces régions sont au cœur de l'évaluation hédonique des aliments, de l'anticipation de la récompense et de la mémoire alimentaire — ce qui suggère que le tirzepatide pourrait réduire la saillance motivationnelle des aliments très appétissants au niveau neuronal. Ce lien cerveau-comportement offre une explication mécanistique plausible à la raison pour laquelle les patients sous tirzepatide rapportent une réduction des envies alimentaires et mangent substantiellement moins sans se sentir frustrés. L'absence d'effet sur la restriction alimentaire renforce encore l'interprétation selon laquelle le tirzepatide agit en atténuant la pulsion appétitive plutôt qu'en renforçant l'inhibition descendante.