La protéine TRIM24 contrôle un mécanisme clé d'immortalité des cellules cancéreuses

La maintenance des télomères est essentielle à l'immortalité cellulaire, et la plupart des cancers y parviennent grâce à la télomérase. Cependant, 10 à 15 % des cancers — notamment de nombreuses tumeurs cérébrales pédiatriques et sarcomes — reposent à la place sur l'allongement alternatif des télomères (ALT), un mécanisme basé sur la recombinaison qui reste mal compris et peu exploré sur le plan thérapeutique. Comprendre la machinerie moléculaire qui pilote l'ALT est essentiel tant pour la biologie du cancer que pour les questions plus larges relatives à la stabilité du génome et au vieillissement cellulaire.

Afin d'identifier les régulateurs des réponses au stress de réplication, les auteurs ont développé BLOCK-ID (BrdU-mediated Local Oligo-Capture and Kinase-Identified Discovery), une approche de marquage de proximité protéomique conçue pour capturer les protéines s'accumulant au niveau des fourches de réplication bloquées ou en situation de stress dans des cellules cancéreuses humaines. Grâce à cette méthode, ils ont identifié un ensemble de répondeurs connus et inédits au stress de réplication, parmi lesquels figure en bonne place TRIM24, une E3 ubiquitine ligase à domaine RING et un lecteur de chromatine contenant un bromodomaine et un domaine PHD, qui reconnaît les histones acétylées.

Les études fonctionnelles ont démontré que TRIM24 est spécifiquement enrichi au niveau des télomères ALT et est nécessaire à une activité ALT robuste. La perte de TRIM24 a entraîné une réduction significative des corps PML associés à l'ALT (APBs) — les organites sans membrane où se produit la synthèse d'ADN ALT — et a supprimé la synthèse de novo d'ADN télomérique, mesurée par plusieurs analyses orthogonales indépendantes, dont la PFGE et le FISH télomérique. Sur le plan mécanistique, le recrutement de TRIM24 aux télomères dépendait des acétyltransférases p300 et CBP, qui déposent des marques acétyles sur les histones que le bromodomaine de TRIM24 reconnaît, établissant ainsi un axe de signalisation acétylation des histones → lecteur de chromatine au niveau des télomères ALT.

De manière frappante, lorsque TRIM24 était artificiellement ancré directement aux télomères, cela suffisait à stimuler la synthèse télomérique de novo indépendamment de l'activité de p300/CBP et de PML, court-circuitant ainsi l'exigence de signalisation chromatinienne en amont. Cependant, cette synthèse télomérique induite par l'ancrage nécessitait tout de même la SUMOylation, ce qui indique que les étapes dépendantes de SUMO opèrent en aval du recrutement de TRIM24 et en amont de la synthèse d'ADN. Cela place TRIM24 à un carrefour moléculaire intégrant la lecture de l'acétylation et la signalisation SUMO pour coordonner l'ALT.

L'identification de cette voie p300/CBP → acétylation des histones → TRIM24 → SUMOylation → synthèse télomérique ouvre de nouvelles pistes thérapeutiques pour les cancers dépendants de l'ALT. Les inhibiteurs de p300/CBP et les inhibiteurs de la voie SUMO étant déjà en développement clinique ou préclinique, perturber cette cascade représente une stratégie potentiellement exploitable. Par ailleurs, la plateforme BLOCK-ID elle-même constitue un outil largement applicable pour la découverte future de facteurs de réponse au stress de réplication.