Les structures lymphoïdes infiltrant les tumeurs prédisent la réponse à l'immunothérapie dans le cancer gastrique

Le cancer gastrique (CG) est la troisième cause de mortalité par cancer dans le monde. Bien que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires aient amélioré les résultats, environ 25 à 40 % des patients atteints d'un cancer avancé sont en échec après une immunothérapie de première ligne. Des biomarqueurs plus performants sont donc urgamment nécessaires pour identifier les patients susceptibles de répondre au traitement. Les structures lymphoïdes tertiaires — des agrégats immunitaires organisés ressemblant à des ganglions lymphatiques qui se forment dans et autour des tumeurs — sont apparues comme des indicateurs pronostiques prometteurs, mais leur localisation spatiale par rapport à la tumeur semble aussi déterminante que leur simple présence.

Les chercheurs ont inclus 110 patients atteints de CG pour les analyses anatomopathologiques et de survie, puis ont profilé 25 échantillons par séquençage de l'ARN en cellule unique (88 100 cellules de haute qualité) et 5 échantillons par transcriptomique spatiale. Les tumeurs ont été stratifiées en trois groupes : TLS intratumorale (iTLS), TLS peritumorale (pTLS) et désert de TLS (dTLS). L'analyse de Kaplan–Meier a confirmé que les patients atteints de CG-iTLS présentaient une survie globale et une survie sans progression significativement supérieures par rapport aux groupes pTLS et dTLS, ainsi qu'un taux de réponse à l'immunothérapie plus élevé.

Les analyses en cellule unique et spatiales ont révélé que les tumeurs riches en iTLS sont sélectivement enrichies en quatre populations de cellules immunitaires : les lymphocytes T CXCL13+, les cellules B de centre germinatif CXCR5+, les cellules dendritiques activées LAMP3+CD80+, et les cellules endothéliales des veinules à endothélium haut (HEV) SELP+ACKR1+. La modélisation des interactions cellule-cellule et des expériences fonctionnelles ont permis de délimiter un axe mécanistique dans lequel les cellules HEV exprimant VCAM1 et ICAM1 recrutent et activent les cellules T CXCL13+ via la voie CXCL13-ACKR1 ; ces cellules T favorisent ensuite la maturation des TLS par le biais d'un dialogue croisé CXCL13-CXCR5 avec les cellules B. La transcriptomique spatiale a confirmé cette architecture cellulaire in situ, avec des modules de gènes associés aux TLS (CCL19, CXCL13, CXCR4, MS4A1) concentrés dans des clusters spatiaux intratumoraux largement absents des échantillons dTLS.

Sur la base de ces résultats, l'équipe a construit une signature TLS en cellule unique et spatiale (ssTLS) capturant l'écosystème cellulaire des iTLS. Cette signature multigénique a démontré une valeur prédictive pour les résultats de l'immunothérapie dans des cohortes indépendantes de CG, surpassant les biomarqueurs existants tels que le CPS de PD-L1 seul. Ces résultats suggèrent que le profilage des TLS à résolution spatiale, potentiellement mis en œuvre via la signature génique ssTLS, pourrait guider la sélection des patients pour l'immunothérapie et identifier les candidats à des stratégies combinées induisant les TLS.

Les réserves incluent la taille modeste de l'échantillon pour la transcriptomique spatiale (n=5), la nature rétrospective des analyses de survie, ainsi que le fait que tous les échantillons soumis au scRNA-seq provenaient de patients naïfs de tout traitement, ce qui peut ne pas représenter fidèlement la dynamique des TLS sous traitement. Une validation prospective dans des cohortes plus larges et multi-ethniques recevant des schémas d'immunothérapie standardisés est nécessaire avant toute mise en œuvre clinique.