L'UDCA active EGR1 pour déclencher la mitophagie et ralentir le vieillissement des ovocytes après l'ovulation

La fertilité féminine décline non seulement avec l'âge, mais aussi dans la brève fenêtre qui suit l'ovulation, lorsque les ovocytes non fécondés rapidement commencent à se détériorer. Ce vieillissement postovulatoire des ovocytes (VPO) contribue de manière significative à la diminution de la fertilité et aux mauvais résultats dans les techniques de procréation médicalement assistée telles que la FIV. Jusqu'à présent, la recherche s'était largement concentrée sur les conséquences en aval, telles que le dysfonctionnement mitochondrial et le stress oxydatif, laissant les déclencheurs en amont mal compris.

Cette étude a utilisé des ovocytes porcins — un modèle bien établi pour la biologie reproductive humaine — combinés au séquençage du microtranscriptome et à une validation expérimentale, afin d'identifier Early Growth Response 1 (EGR1) comme un régulateur transcriptionnel en amont clé du vieillissement ovocytaire. Les niveaux de protéine EGR1 se sont révélés significativement réduits dans les ovocytes vieillis, ce qui en fait un événement précoce et central de la cascade de vieillissement plutôt qu'une conséquence secondaire.

Les chercheurs ont ensuite testé l'acide ursodésoxycholique (UDCA), un acide biliaire aux propriétés anti-inflammatoires et protectrices des mitochondries bien connues, comme intervention thérapeutique. Le traitement par UDCA a régulé positivement EGR1, qui a lui-même favorisé l'expression des marqueurs d'autophagie LC3B et LAMP1, tout en réduisant l'accumulation de P62 — indiquant collectivement un flux autophagique amélioré. UDCA a également stimulé les protéines spécifiques de la mitophagie PINK1 et VDAC1, et augmenté la colocalisation mitochondriale-lysosomale, démontrant ainsi une meilleure élimination des mitochondries endommagées et une restauration du potentiel de développement ovocytaire.

Fait crucial, l'administration de la plicamycine, un inhibiteur d'EGR1, a complètement aboli les effets protecteurs de UDCA, confirmant que l'axe « UDCA-EGR1-mitophagie » constitue le mécanisme central en jeu et non une voie accessoire.

Ces résultats sont significatifs car ils recentrent la recherche sur le vieillissement ovocytaire, en passant de la description phénotypique à la régulation transcriptionnelle causale. UDCA étant déjà approuvé cliniquement pour d'autres indications, il représente un candidat potentiellement rapidement transposable aux applications en médecine reproductive. Néanmoins, la traduction vers un usage clinique chez la femme nécessite des recherches supplémentaires sur des ovocytes humains, puis des essais cliniques.