La signalisation Wnt et mTOR s'associent pour contrôler la formation des cils primaires dans les cellules humaines

Les cils primaires sont de minces projections à base de microtubules qui fonctionnent comme des antennes cellulaires, transduisant des signaux issus des voies Hedgehog, Wnt, TGF-β et d'autres voies. Des cils défectueux provoquent des ciliopathies — une large classe de maladies impliquant une dégénérescence rétinienne, des kystes rénaux et des malformations squelettiques. Bien que l'on sache que les cils influencent la signalisation, la manière dont les voies de signalisation régulent en retour la formation des cils reste mal comprise.

Cette étude de Yuan et ses collègues a utilisé des cellules épithéliales pigmentaires rétiniennes humaines (hTERT-RPE1) — un modèle bien établi de ciliogenèse — pour disséquer la façon dont la modulation de la signalisation Wnt/LRP6 affecte l'assemblage des cils primaires. L'équipe a d'abord confirmé que l'activité basale de Wnt/β-caténine est nécessaire à la ciliation : l'inactivation par ARNsi de LRP5/6 ou de la β-caténine a réduit la fréquence de ciliation de 30 à 50 %, sans raccourcir substantiellement les cils qui se formaient. Cela suggère que Wnt/β-caténine contrôle sélectivement l'initiation des cils plutôt que leur élongation.

Pour examiner l'effet d'une activité Wnt élevée, les chercheurs ont prétraité les cellules avec un milieu conditionné par Wnt3a ou avec l'agoniste Wnt CHIR99021 avant une privation de sérum. Ces deux interventions ont significativement retardé la ciliogenèse. L'analyse mécanistique a révélé plusieurs défauts convergents : (1) les composants de l'appendice distal présentaient une dérégulation, (2) le capuchon inhibiteur CP110-CEP97 n'était pas correctement retiré des centrioles mères, (3) l'ancrage des vésicules positives pour Rab8 au niveau du centriole était réduit, et (4) l'OFD1 associé aux satellites centriolaires — un autre inhibiteur de la ciliogenèse — restait élevé. Ensemble, ces défaillances bloquent à la fois l'établissement de la membrane ciliaire et l'extension de l'axonème.

L'étude a ensuite cherché à comprendre pourquoi OFD1 persistait au niveau des satellites centriolaires. Normalement, OFD1 est éliminé par autophagie au début de la ciliogenèse. Les cellules présentant une activité Wnt élevée affichaient un flux autophagique réduit et une activité accrue de la kinase mTOR, ce qui concorde avec le bras Wnt/mTOR dans lequel Wnt inhibe l'activation dépendante de GSK3 du suppresseur de mTORC1 TSC2. De manière cruciale, l'inhibition pharmacologique de mTOR par la rapamycine ou le Torin-1 a restauré la ciliogenèse dans les cellules hyperactivées par Wnt, et la suppression ectopique de OFD1 a produit un sauvetage similaire, reliant l'activité excessive de mTOR et l'accumulation de OFD1 comme effecteurs clés en aval de l'altération de la ciliogenèse induite par Wnt.

Dans l'ensemble, les données soutiennent un modèle dans lequel la signalisation Wnt opère dans une fenêtre précise : une signalisation Wnt insuffisante réduit l'initiation des cils, tandis qu'une signalisation Wnt excessive supprime l'autophagie via mTOR, permettant à OFD1 de s'accumuler au niveau des satellites centriolaires et de bloquer l'assemblage des cils. L'interaction entre Wnt et mTOR agit ainsi comme un rhéostat de la ciliogenèse, avec des implications pour la compréhension des ciliopathies et des maladies dans lesquelles Wnt ou mTOR sont dérégulés, notamment le cancer et les pathologies dégénératives liées à l'âge.