Longevity & AgingUne nouvelle boucle de rétroaction entre le lactate et la méthylation de l'ARN favorise la dégénérescence maculaire
Des chercheurs ont identifié une boucle moléculaire auto-amplificatrice à l'origine de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). Dans l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) malade, la déméthylase ARN ALKBH3 est surexprimée, retirant les marques méthyle m1A des ARNm HK2 et VEGFA, augmentant leur stabilité et stimulant la glycolyse ainsi que l'angiogenèse. L'excès de lactate provenant de la glycolyse accélérée lactyle l'histone H3K18, qui amplifie ensuite de manière transcriptionnelle l'expression d'ALKBH3 — complétant ainsi un cercle vicieux de rétroaction positive. La rupture de cette boucle à l'aide de l'inhibiteur d'ALKBH3 HUHS015 a réduit la dégénérescence de l'EPR et, combinée au médicament anti-VEGF Aflibercept, a supprimé de manière synergique la néovascularisation choroïdienne (NVC) dans des modèles murins. Ces résultats recadrent la DMLA comme une maladie métabolo-épigénétique et ouvrent de nouvelles voies thérapeutiques.
