GH et IGF-1 influencent la santé cérébrale et déterminent le risque de maladies neuropsychiatriques

L'hormone de croissance (GH) et l'IGF-1 sont depuis longtemps reconnues comme des moteurs de la croissance physique, mais cette revue complète publiée dans <em>Physiology</em> (Bethesda) démontre de manière convaincante que l'axe somatotrope est tout aussi essentiel pour la santé cérébrale tout au long de la vie. Les récepteurs de la GH (GHRs) sont exprimés dans l'ensemble du cerveau — de façon particulièrement dense dans l'hypothalamus, mais aussi dans l'hippocampe, l'amygdale, le noyau du lit de la strie terminale, le cortex cérébral, le cervelet, le thalamus et de nombreux noyaux du tronc cérébral. La revue détaille la façon dont la GH traverse la barrière hémato-encéphalique et active la signalisation STAT5 dans les neurones, et comment un modèle murin rapporteur du GHR a confirmé ces résultats sur le plan structurel, établissant ainsi le cerveau comme une cible hormonale directe.

Le rôle de l'IGF-1 dans le développement cérébral est particulièrement bien documenté. Les modèles murins avec surexpression de l'IGF-1 développent des cerveaux comportant davantage de neurones et d'oligodendrocytes, tandis que les souris knockout pour l'IGF-1 ou son récepteur présentent un retard significatif de la croissance cérébrale. Sur le plan mécanistique, l'IGF-1 régule l'expression des sous-unités des récepteurs du glutamate dans l'hippocampe — des protéines essentielles à la formation de la mémoire — et médiatise les effets bénéfiques du traitement par GH sur la plasticité hippocampique et l'apprentissage. L'IGF-1 gouverne également la captation cérébrale du glucose, la myélinisation et le remodelage cérébrovasculaire à l'âge adulte, expliquant potentiellement l'angiogenèse cérébrale induite par l'exercice. Fait notable, les souris déficientes en GH ou en GHR sont paradoxalement protégées contre le déclin cognitif lié à l'âge, ce qui est attribué à une meilleure sensibilité à l'insuline et à une réduction de la neuroinflammation et de l'activation de l'inflammasome au cours du vieillissement.

Concernant les maladies neurodégénératives, les données sont frappantes. Un faible taux sérique d'IGF-1 est associé à des niveaux élevés d'amyloïde-bêta cérébrale, un marqueur caractéristique de la pathologie d'Alzheimer, et les patients atteints d'Alzheimer présentent une résistance à l'IGF-1 cérébrale. Dans les modèles de Parkinson, les neurones dopaminergiques du mésencéphale expriment à la fois les récepteurs de l'IGF-1 et produisent de l'IGF-1 local après dépolarisation ; le knockout de l'IGF-1 dans ces neurones réduit la dopamine striatale, altère l'activité électrique neuronale et diminue la locomotion ainsi que l'apprentissage. La thérapie génique à l'IGF-1 dans un modèle rat de Parkinson a prévenu les déficits cognitifs, élevé la tyrosine hydroxylase dans le striatum et amélioré les profils anti-inflammatoires de la microglie et des astrocytes. Un traitement par GH pendant 21 jours dans un modèle rat de Parkinson a amélioré la fonction motrice et la morphologie des dendrites des neurones dopaminergiques.

La revue présente des données solides en faveur de l'implication de la GH et de l'IGF-1 dans les troubles de l'humeur et les troubles liés au stress. Les souris dépourvues du gène <em>Ghrh</em> présentent une réduction de la GH et de l'IGF-1 associée à une diminution des comportements de type anxieux et dépressif. Le traitement par GH a inversé les comportements de type anxieux et dépressif chez des rats soumis à 21 jours de privation totale de sommeil. Fait crucial, les souris chez lesquelles le GHR a été sélectivement supprimé dans les neurones exprimant la somatostatine ont montré une anxiété accrue dans plusieurs tests validés (champ ouvert, labyrinthe en croix surélevé, boîte lumière-obscurité) — mais uniquement chez les mâles, pas chez les femelles — sans aucune modification de la sécrétion de GH, de l'IGF-1, du poids corporel ou du métabolisme. Cette découverte identifie précisément un rôle anxiolytique direct et spécifique à un circuit neuronal pour la GH. Concernant le PTSD, le stress chronique active un axe ghréline–GH–IGF-1 dans l'amygdale, renforçant la consolidation de la mémoire de peur ; l'antagonisme pharmacologique du GHR bloque cet effet potentialisateur de la peur, identifiant ainsi une cible thérapeutique potentielle.

Dans les études humaines, la déficience en GH est associée à la dépression, à l'anxiété et à la fatigue — des symptômes réversibles par substitution en GH. Les taux sériques d'IGF-1 sont corrélés au risque de maladie d'Alzheimer, et l'administration de GHRH module les biomarqueurs des exosomes neuronaux dans le cas d'un trouble cognitif léger. La revue relie également la dysrégulation de la GH et de l'IGF-1 à la schizophrénie, au trouble bipolaire, aux troubles du spectre autistique et au TDAH, bien que les données humaines pour ces pathologies demeurent plus préliminaires. Les auteurs appellent à de futurs essais cliniques examinant les interventions à base de GH, d'IGF-1 et de ghréline pour les affections neuropsychiatriques, ainsi qu'à des études mécanistiques visant à clarifier les interactions entre l'axe somatotrope, la neuroinflammation et la signalisation insulinique dans les cerveaux vieillissants.