Alterndes Gehirn bildet PNN-Schutzschicht im Hippocampus, während Striatum entzündet bleibt

Alter ist der mit Abstand größte Risikofaktor für neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson – dennoch berücksichtigen die meisten Krankheitsmodelle die Auswirkungen des normalen Alterns allein nicht ausreichend. Forscher der Georgetown University haben sich zum Ziel gesetzt, zu beschreiben, wie gesundes Altern das Immunmilieu des Gehirns sowie die spezialisierten extrazellulären Gerüststrukturen, sogenannte perineuronale Netze (PNNs), neu gestaltet. Dabei handelt es sich um gitterartige Strukturen, die sich um schnell feuernde Parvalbumin (PV)-Interneurone legen und eine entscheidende Rolle bei der Regulation der neuronalen Schaltkreisplastizität sowie dem Schutz von Neuronen vor oxidativem Stress spielen.

Die Studie verglich junge (4 Monate alte) und gealterte (22 Monate alte) männliche C57BL/6J-Mäuse anhand von Verhaltens-, histologischen und molekularen Messungen im Hippocampus und dorsalen Striatum – zwei Regionen, die zentral für Gedächtnis- bzw. Motorikfunktionen sind. Gealterte Mäuse zeigten im Barnes-Labyrinth signifikante hippocampusabhängige räumliche Gedächtnisdefizite, darunter längere Latenzzeiten beim Auffinden des Ausgangslochs und eine geringere Nutzung direkter Suchstrategien. Da sich in Offenfeld- oder T-Labyrinth-Tests keine Unterschiede in Lokomotion oder angstähnlichem Verhalten zeigten, waren die Defizite offenbar kognitiv spezifisch und nicht motorisch bedingt.

Im Hippocampus führte das Altern zu einem deutlichen Anstieg der PNN-Dichte. Besonders die CA2-Subregion zeigte die stärkste Akkumulation, mit einem höheren Anteil sowohl WFA-positiver als auch Aggrecan-positiver PNNs bei gealterten Tieren. Diese Akkumulation ist bemerkenswert, da übermäßige PNNs als hemmend für die synaptische Plastizität gelten – der zellulären Grundlage von Lernen und Gedächtnis. Im Gegensatz dazu blieb die PNN-Homöostase im dorsalen Striatum gealterter Tiere weitgehend erhalten, was darauf hindeutet, dass die PNN-Regulation kein gleichförmiger, gehirnweiter Prozess ist, sondern regional bestimmt wird.

Die Daten zur Mikroglia-Aktivierung zeigten ein komplementäres, aber eigenständiges Muster. Gealterte striatale Mikroglia wiesen morphologische Merkmale einer Aktivierung auf: deutlich größere Zellkörper, reduzierte Verzweigungskomplexität in der Sholl-Analyse sowie weniger terminale Prozessendpunkte – alles konsistent mit einem Übergang von einem ramifizierten, überwachenden Zustand hin zu einem aktivierten, reaktiven Phänotyp. Die Genexpressionsanalyse bestätigte eine Hochregulation von Mikroglia-Aktivierungsmarkern wie Iba1, TREM2 und CD68 im gealterten Striatum. Gene des Komplementsystems und Matrixmetalloproteinasen (MMPs) veränderten sich ebenfalls in region- und altersspezifischen Mustern, wobei eine MMP-Dysregulation möglicherweise zu einem veränderten PNN-Umbau beiträgt.

Die Autoren schlagen vor, dass die hippocampale PNN-Akkumulation und die gleichzeitige Neuroinflammation gemeinsam die Plastizität der PV-Interneuronschaltkreise beeinträchtigen und so zu den beobachteten Gedächtnisdefiziten beitragen. Im Striatum könnte die erhaltene PNN-Integrität bei gleichzeitig erhöhter Mikroglia-Aktivierung einen frühen Warnzustand darstellen – Entzündung ohne bislang erkennbare strukturelle EZM-Disruption – was möglicherweise für Prodromalstadien der Parkinson-Erkrankung relevant ist. Ein wesentlicher Vorbehalt besteht darin, dass die Studie ausschließlich männliche Mäuse verwendete (N=5 pro Gruppe), was die Generalisierbarkeit einschränkt. Die Befunde unterstreichen dennoch, dass Inflammaging verschiedene Hirnregionen über mechanistisch unterschiedliche Wege beeinflusst und dass jede therapeutische Intervention, die auf PNN-Regulation oder Neuroinflammation abzielt, regionale Spezifität berücksichtigen muss, anstatt einen Einheitsansatz zu verfolgen.