Bluttest zur Erkennung des Alzheimer-Risikos identifiziert die Krankheit Jahrzehnte vor dem Auftreten von Symptomen

Die Alzheimer-Krankheit (AD) beginnt im Verborgenen – Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen reichern sich 15–20 Jahre im Gehirn an, bevor kognitive Symptome auftreten. Die Identifikation dieses präklinischen Stadiums erforderte bislang teure PET-Bildgebung oder invasive Lumbalpunktionen, was groß angelegte Screenings erschwerte. Diese in JAMA Neurology veröffentlichte Studie untersuchte, ob Plasma-phosphoryliertes Tau 217 (p-tau217) – ein blutbasierter Biomarker – präklinische AD in verschiedenen kognitiv unbeeinträchtigten Populationen zuverlässig erkennen kann.

Die Studie fasste Daten von 1.767 kognitiv unauffälligen Teilnehmenden aus acht internationalen Kohorten zusammen: BioFINDER-1, BioFINDER-2, ADNI, ALFA+, PREVENT-AD, TRIAD, Wisconsin ADRC und der Amsterdam Dementia Cohort. Bei den Teilnehmenden wurde Plasma-p-tau217 mittels ALZpath Simoa-Assay gemessen, ergänzt durch Amyloid-PET, Tau-PET und/oder Liquor-Biomarker. Das primäre Ziel war die Beurteilung, wie gut Plasma-p-tau217 Amyloid-positive (A+) Personen – definiert anhand von PET oder Liquor – unter kognitiv unauffälligen Individuen erkennt.

Plasma-p-tau217 zeigte eine hohe diagnostische Genauigkeit bei der Identifikation amyloid-positiver Personen, mit Werten der Fläche unter der Kurve (AUC) zwischen 0,83 und 0,93 in den einzelnen Kohorten (gepoolte AUC ~0,88). Mithilfe eines Zwei-Schwellenwert-Ansatzes – ein niedriger Grenzwert zum Ausschluss von AD-Pathologie und ein hoher zum Einschluss – konnten etwa 60–70 % der Teilnehmenden mit hoher Sicherheit klassifiziert werden, während lediglich 30–40 % in einem intermediären Graubereich verblieben, der eine Bestätigungsdiagnostik erfordert. Die Sensitivität überstieg bei optimierten Schwellenwerten in den meisten Kohorten 85 %, die Spezifität 80 %.

Die Studie untersuchte zudem den Zusammenhang zwischen p-tau217 und der Tau-PET-Last. Bei amyloid-positiven Personen korrelierte ein höheres Plasma-p-tau217 stark mit einem stärkeren Tau-PET-Signal (r = 0,65–0,75), insbesondere im entorhinalen Kortex und in temporalen Regionen – Areale, die bei AD am frühesten betroffen sind. Dies legt nahe, dass p-tau217 nicht nur Amyloid-Pathologie detektiert, sondern auch die nachgelagerte Tau-Ausbreitung verfolgt, die die Neurodegeneration antreibt. Bedeutsam ist, dass die p-tau217-Spiegel selbst bei A+-Personen ohne nachweisbares Tau-PET-Signal signifikant erhöht waren, was darauf hindeutet, dass der Anstieg früh in der Amyloid-Kaskade erfolgt.

Alter, Geschlecht und APOE ε4-Status beeinflussten die p-tau217-Spiegel, wobei APOE ε4-Träger unabhängig vom Amyloid-Status höhere Werte aufwiesen – ein Befund mit Auswirkungen auf die Schwellenwert-Kalibrierung im klinischen Einsatz. Die Autorinnen und Autoren schlagen vor, Plasma-p-tau217 als Erstlinien-Screeninginstrument in Präventionsstudien und Gedächtnisambulanzen einzusetzen, um zu bestimmen, wer eine Bestätigungsdiagnostik mittels PET oder Liquor benötigt, und so die Kosten und den Aufwand für die Erkennung präklinischer AD erheblich zu senken. Ihren Schätzungen zufolge könnte der Zwei-Schwellenwert-Ansatz den Bedarf an Bestätigungsbildgebung um etwa 60–65 % reduzieren, ohne die diagnostische Genauigkeit nennenswert zu beeinträchtigen.

Der wesentliche Vorbehalt der Studie besteht darin, dass alle Kohorten überwiegend aus weißen und hochgebildeten Personen bestanden, was die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse einschränkt. Zudem variierten die Plasma-p-tau217-Schwellenwerte zwischen den Kohorten und Assay-Plattformen, was die Notwendigkeit einer Standardisierung vor einem breiten klinischen Einsatz unterstreicht. Dennoch stellt dies eine der bislang umfangreichsten und methodisch rigorosesten Validierungen blutbasierter präklinischer AD-Erkennung dar und bedeutet einen wesentlichen Schritt hin zu einem zugänglichen und skalierbaren Alzheimer-Screening.