CSF TMEM106B-Spiegel korrelieren mit dem Schweregrad der frontotemporalen Demenz und Hirnatrophie

Frontotemporale Lobärdegeneration (FTLD) ist eine der häufigsten Ursachen für früh einsetzende Demenz, doch zuverlässige Flüssigkeitsbiomarker, die den Schweregrad der Erkrankung über ihre heterogenen Subtypen hinweg erfassen, sind nach wie vor rar. TMEM106B – ein lysosomales Protein, das von einem Gen auf Chromosom 7 kodiert wird – hat sich als bedeutender genetischer Suszeptibilitätsfaktor für FTLD erwiesen, und TMEM106B-Proteinaggregate wurden in alternden Gehirnen sowie bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen identifiziert. Diese Studie ist die erste groß angelegte Untersuchung von CSF TMEM106B als quantifizierbarem Biomarker in klinischen FTLD-Populationen.

Die Forschenden rekrutierten Teilnehmende aus zwei unabhängigen multizentrischen Kohorten. Die Entdeckungskohorte (n = 271; 51 % Frauen; Medianalter 59 Jahre) umfasste Personen mit neuropathologisch bestätigter sporadischer FTLD, präsymptomatische oder symptomatische Träger pathogener Varianten in den Genen C9orf72, GRN oder MAPT sowie gesunde Kontrollpersonen. Die Validierungskohorte (n = 383; 48 % Frauen; Medianalter 64 Jahre) schloss klinisch diagnostizierte sporadische FTD, Alzheimer-Erkrankung (AD) und Kontrollpersonen ein. CSF TMEM106B wurde mittels Aptamer-basierter Proteomik quantifiziert (SomaScan v3.0 für die Entdeckungskohorte, v4.1 für die Validierungskohorte). MRT-Hirnvolumina und longitudinale klinische Schweregradscores über zwei Jahre wurden in die CSF-Messungen integriert.

Niedrigere CSF-TMEM106B-Werte waren in beiden Kohorten signifikant mit einem höheren klinischen Erkrankungsschweregrad assoziiert (β = −0,15; 95 %-KI, −0,24 bis −0,04; P = ,003). Entscheidend ist, dass diese Assoziation unabhängig von Neurofilament-Leichtkette (NfL) war – einem gut validierten Neurodegeneration-Marker –, was darauf hindeutet, dass TMEM106B eine eigenständige biologische Dimension der Krankheitslast erfasst. Niedrigere CSF-TMEM106B-Werte waren zudem stark mit kleineren frontotemporalen Hirnvolumina im MRT assoziiert (β = 0,42; 95 %-KI, 0,24–0,61; P < ,001), und Teilnehmende mit niedrigeren Ausgangswerten zeigten im Verlauf der folgenden zwei Jahre eine schnellere klinische Progression (β = −2,21; 95 %-KI, −3,70 bis −0,72; P = ,001).

Ein bemerkenswerter genetischer Befund trat zutage: Der TMEM106B rs1990622-Genotyp – der zuvor mit dem FTLD-Risiko assoziiert worden war – beeinflusste die CSF-TMEM106B-Spiegel direkt. Personen mit dem protektiven G/G-Genotyp wiesen im Vergleich zu jenen mit dem Risiko-A/A-Genotyp signifikant niedrigere CSF-TMEM106B-Werte auf, unabhängig von der zugrundeliegenden neuropathologischen Diagnose oder der krankheitsverursachenden Mutation. Dieser Genotyp-Effekt wurde sowohl in familiären (C9orf72, GRN, MAPT) als auch in sporadischen FTLD-Gruppen beobachtet und verweist auf einen genetisch regulierten Mechanismus, der die Proteinspiegel im ZNS-Kompartiment moduliert.

Bemerkenswert ist, dass CSF TMEM106B weder zwischen FTLD-Subtypen (z. B. behaviorale Variante der FTD gegenüber primär progressiver Aphasie) noch zwischen FTLD und Alzheimer-Erkrankung differenzieren konnte, was seine diagnostische Spezifität einschränkt. Die Autoren interpretieren dies als vereinbar mit der Rolle von TMEM106B als allgemeinem Marker für lysosomalen oder neuronalen Stress, der neurodegenerative Proteinopathien übergreifend kennzeichnet, anstatt ein krankheitsspezifischer Indikator zu sein. Dieser Befund wirft zudem interessante Fragen auf, ob Interventionen, die auf die lysosomale Funktion abzielen, TMEM106B-Spiegel modulieren könnten. Das querschnittliche Design für die meisten Analysen sowie die Verwendung unterschiedlicher SomaScan-Assay-Versionen in den Kohorten stellen wichtige methodische Einschränkungen dar, die eine vorsichtige Interpretation der quantitativen Vergleiche erfordern.