Schaumige Mikroglia treiben MS-Progression durch gestörten Lipidstoffwechsel voran

Multiple Sklerose ist eine schwerwiegende neurologische Erkrankung, bei der das Immunsystem die schützende Myelinhülle des Gehirns angreift, Läsionen verursacht, die sich im Laufe der Zeit ansammeln, und zu irreversibler Behinderung führt. Während Behandlungen für schubförmige Verlaufsformen der MS existieren, ist progressive MS nach wie vor deutlich schwerer zu behandeln, und die zellulären Mechanismen, die zur fortlaufenden Läsionsausweitung beitragen, sind kaum verstanden. Diese Studie schließt diese Lücke.

Forscher der Universität Leiden, des Netherlands Institute for Neuroscience und von Roche analysierten postmortales menschliches MS-Hirngewebe mithilfe eines ungewöhnlich umfassenden Multi-Omics-Ansatzes – einer Kombination aus Lipidomik, Transkriptomik, Proteomik, chemischer Proteomik und Histologie. Ziel war es zu verstehen, was Läsionen, die weiterhin expandieren, von solchen unterscheidet, die sich stabilisieren.

Das Team identifizierte eine spezifische Population schaumiger GPNMB+-Mikroglia und -Makrophagen, die in aktiv expandierenden Läsionen von Patienten mit sekundär progredienter MS konzentriert waren. Diese Zellen zeigten Merkmale von lysosomalen Stress, gesteigerter Phagozytose und Antigenpräsentation, wiesen jedoch nicht die klassischen Entzündungssignaturen auf, die typischerweise mit Gewebeschäden assoziiert werden. Die Läsionen waren mit Oxylipinen, Bismonoacylglycerolphosphaten und Cholesterolestern angereichert, was auf eine grundlegende Störung des Lipidstoffwechsels als Treiber der chronischen Pathologie hinweist.

Ein Lipid-metabolisierendes Enzym namens Monoacylglycerollipase (MAGL) wurde in diesen schaumigen Mikroglia-Läsionen in hohem Maße angereichert gefunden. Entscheidend ist, dass die Hemmung von MAGL in einem Maus-Demyelinisierungsmodell die Läsionserholung förderte und die Mikrogliose reduzierte, was es als therapeutisches Ziel validiert. Darüber hinaus korrelierten im Liquor cerebrospinalis gemessene Oxylipin-Spiegel mit dem Anteil schaumiger Läsionen in postmortalem Gewebe, was die Möglichkeit eines nicht-invasiven Biomarkers für das Monitoring progressiver Erkrankungen eröffnet.

Die Studie ist durch ihr Design mit postmortalem menschlichen Gewebe und die Verwendung eines Mausmodells zur mechanistischen Validierung eingeschränkt. Dennoch liefert sie eine überzeugende mechanistische Verbindung zwischen Lipiddysregulation, Immunzelldysfunktion und MS-Progression – mit klaren translationalen Implikationen.