GABA sabotiert die Krebs-Immuntherapie, indem es tumorinfiltrierende B-Zellen lähmt

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) haben die Krebsbehandlung revolutioniert, dennoch spricht ein erheblicher Anteil der Patienten nicht auf die Therapie an – obwohl ihre Tumoren reich an tertiären lymphoiden Strukturen (TLS) sind, organisierten Immunzellclustern, die mit besseren Behandlungsergebnissen assoziiert werden. Das Verständnis, warum diese Patienten dennoch eine Therapieresistenz entwickeln, stellt einen kritischen ungedeckten Bedarf in der Onkologie dar.

Diese Studie nutzte Multi-Omics-Profiling von Tumorproben des klarzelligen Nierenzellkarzinoms (ccRCC) und von Weichteilsarkomen (STS), um molekulare Unterschiede zwischen ICI-Respondern und Non-Respondern zu identifizieren. Dabei trat ein bemerkenswerter Befund zutage: Non-Responder zeigten eine ausgeprägte Hochregulierung GABA-assoziierter Gensignaturen – selbst dann, wenn ihre Tumoren TLS aufwiesen.

Beim ccRCC zeigten TLS, die sich in der Nähe GABA-produzierender Tumorzellen bei Non-Respondern befanden, eine beeinträchtigte B-Zell-Reifung, eine verminderte IgG-Antikörperproduktion, eine erhöhte GABA-Rezeptorexpression sowie eine veränderte Stoffwechselaktivität über den Tricarboxylsäure-Zyklus (TCA-Zyklus). In-vitro-Experimente, bei denen humane B-Zellen GABA ausgesetzt wurden, bestätigten die inhibitorischen Effekte: eine reduzierte HLA-DR-Expression (ein Marker der Immunaktivierung), eine verminderte Proliferation sowie eine supprimierte Immunglobulинsekretion – Effekte, die sowohl über rezeptorabhängige als auch rezeptorunabhängige Mechanismen vermittelt wurden.

Entscheidend ist, dass die pharmakologische Hemmung der GABA-Synthese in einem TLS-positiven STS-Mausmodell die Ansprechraten auf eine ICI-Therapie signifikant verbesserte, einhergehend mit einer verstärkten Immunzellinfiltration – insbesondere durch B-Zellen. Dies belegt einen kausalen Zusammenhang zwischen GABA-Produktion und Immunsuppression im Tumormikromilieu.

Die Implikationen sind weitreichend. GABA-Spiegel oder die Aktivität GABA-assoziierter Signalwege könnten als Biomarker dienen, um ICI-Non-Responder mit TLS-positiven Tumoren zu identifizieren. Noch bedeutsamer ist, dass Wirkstoffe, die die GABA-Synthese hemmen, eine umsetzbare Kombinationsstrategie in Ergänzung zu bestehenden Checkpoint-Inhibitoren darstellen könnten. Einschränkungen umfassen die ausschließliche Nutzung des Abstracts, die begrenzte Tumortypenvielfalt sowie den Bedarf an klinischer Validierung der GABA-Hemmung als therapeutischen Ansatz.