GH und IGF-1 prägen die Gehirngesundheit und beeinflussen das Risiko neuropsychiatrischer Erkrankungen

Wachstumshormon (GH) und IGF-1 gelten seit Langem als Treiber des körperlichen Wachstums, doch diese umfassende Übersichtsarbeit, veröffentlicht in <em>Physiology (Bethesda)</em>, liefert überzeugende Argumente dafür, dass die somatotrope Achse für die Gehirngesundheit über die gesamte Lebensspanne hinweg ebenso bedeutsam ist. GH-Rezeptoren (GHRs) werden im gesamten Gehirn exprimiert — am dichtesten im Hypothalamus, aber auch im Hippocampus, in der Amygdala, im Bettkern der Stria terminalis, in der Großhirnrinde, im Kleinhirn, im Thalamus und in mehreren Hirnstammkernen. Die Übersichtsarbeit beschreibt im Detail, wie GH die Blut-Hirn-Schranke überquert und in Neuronen die STAT5-Signalübertragung aktiviert, und wie ein GHR-Reporter-Mausmodell diese Befunde strukturell bestätigte und das Gehirn damit als direktes Hormontarget etablierte.

Die Rolle von IGF-1 bei der Gehirnentwicklung ist besonders gut belegt. Mausmodelle mit IGF-1-Überexpression entwickeln Gehirne mit mehr Neuronen und Oligodendrozyten, während IGF-1- oder IGF-1-Rezeptor-Knockout-Mäuse eine deutliche Hemmung des Gehirnwachstums aufweisen. Mechanistisch reguliert IGF-1 die Expression von Glutamatrezeptor-Untereinheiten im Hippocampus — Proteinen, die für die Gedächtnisbildung unerlässlich sind — und vermittelt die Vorteile einer GH-Behandlung auf hippocampale Plastizität und Lernfähigkeit. IGF-1 steuert zudem die Glukoseaufnahme im Gehirn, die Myelinisierung und die zerebrale Gefäßumgestaltung im Erwachsenenalter, was möglicherweise die durch körperliche Aktivität induzierte Angiogenese im Gehirn erklärt. Bemerkenswert ist, dass GH- oder GHR-defiziente Mäuse paradoxerweise vor altersbedingtem kognitiven Abbau geschützt sind — zurückgeführt auf eine verbesserte Insulinsensitivität sowie reduzierte Neuroinflammation und Inflammasom-Aktivierung im Alter.

Bei neurodegenerativen Erkrankungen ist die Evidenz bemerkenswert. Niedrige IGF-1-Serumspiegel sind mit erhöhten Amyloid-beta-Spiegeln im Gehirn assoziiert, einem Kennzeichen der Alzheimer-Pathologie, und Alzheimer-Patienten zeigen eine zerebrale IGF-1-Resistenz. In Parkinson-Modellen exprimieren dopaminerge Mittelhirnneuronen sowohl IGF-1-Rezeptoren als auch lokal produziertes IGF-1 nach Depolarisation; ein IGF-1-Knockout in diesen Neuronen reduziert das striatale Dopamin, beeinträchtigt die neuronale Feuerrate und vermindert Motorik sowie Lernfähigkeit. Eine IGF-1-Gentherapie in einem Ratten-Parkinson-Modell verhinderte kognitive Defizite, erhöhte die Tyrosinhydroxylase im Striatum und verbesserte die anti-inflammatorischen Profile von Mikroglia und Astrozyten. Eine 21-tägige GH-Behandlung in einem Ratten-Parkinson-Modell verbesserte die motorische Funktion und die Dendritenmorphologie dopaminerger Neuronen.

Die Übersichtsarbeit präsentiert starke Belege für die Beteiligung von GH/IGF-1 an Stimmungs- und Stresserkrankungen. Mäuse ohne das <em>Ghrh</em>-Gen zeigen reduzierte GH- und IGF-1-Spiegel mit vermindertem Angst- und depressionsähnlichem Verhalten. GH-Behandlung kehrte Angst- und depressionsähnliches Verhalten bei Ratten um, die 21 Tagen totalem Schlafentzug ausgesetzt waren. Entscheidend ist, dass Mäuse mit selektiv aus Somatostatin-exprimierenden Neuronen deletierten GHRs in mehreren validierten Tests (Open-Field-Test, Elevated-Plus-Maze, Licht-Dunkel-Box) erhöhte Angst zeigten — jedoch ausschließlich bei Männchen, nicht bei Weibchen — ohne jegliche Veränderungen der GH-Sekretion, von IGF-1, Körpergewicht oder Stoffwechsel. Dieser Befund lokalisiert eine direkte, schaltkreisspezifische anxiolytische Rolle von GH. Bei PTBS aktiviert chronischer Stress eine Ghrelin-GH-IGF-1-Achse in der Amygdala, die die Konsolidierung von Angsterinnerungen verstärkt; eine pharmakologische GHR-Antagonisierung blockiert diesen angstverstärkenden Effekt und identifiziert damit ein potenzielles therapeutisches Target.

In Humanstudien ist GH-Mangel mit Depression, Angst und Erschöpfung assoziiert — Symptome, die durch GH-Substitution reversibel sind. IGF-1-Serumspiegel korrelieren mit dem Alzheimer-Krankheitsrisiko, und die Verabreichung von GHRH moduliert neuronale Exosom-Biomarker bei leichter kognitiver Beeinträchtigung. Die Übersichtsarbeit verknüpft GH/IGF-1-Dysregulation auch mit Schizophrenie, bipolarer Störung, Autismus-Spektrum-Störung und ADHS, wobei die Humanevidenz hierfür noch vorläufiger ist. Die Autoren fordern künftige klinische Studien zur Untersuchung von GH-, IGF-1- und Ghrelin-basierten Interventionen bei neuropsychiatrischen Erkrankungen sowie mechanistische Studien zur Klärung des Zusammenspiels zwischen der somatotropen Achse, Neuroinflammation und Insulinsignalisierung in alternden Gehirnen.